龔 政,朱小淵,張崇岐

(廣州大學 經(jīng)濟與統(tǒng)計學院,廣東廣州 510006)

§1 引言

隨著傳統(tǒng)醫(yī)學系統(tǒng)化與現(xiàn)代化進程的推進,混料試驗設(shè)計在臨床治療中的應(yīng)用越發(fā)普及.中醫(yī)理論來自于經(jīng)驗醫(yī)學,在進行中藥試驗研究時,為減少受試人數(shù)是試驗設(shè)計的主要研究目標,混料最優(yōu)設(shè)計能保證試驗結(jié)果的同時顯著達到減小樣本量.近年來利用混料最優(yōu)設(shè)計的中醫(yī)研究越發(fā)普遍,部分研究者利用混料最優(yōu)設(shè)計優(yōu)化處方,例如多糖速溶片的處方[1]的優(yōu)化.傳統(tǒng)醫(yī)學需要進步,應(yīng)當接受循證醫(yī)學的檢驗,合理利用混料最優(yōu)設(shè)計在內(nèi)的現(xiàn)代統(tǒng)計手段來檢驗其有效性.除此之外,混料試驗設(shè)計在工業(yè)生產(chǎn)以及現(xiàn)代生物技術(shù)中,也有著大規(guī)模的應(yīng)用.

混料試驗設(shè)計主要研究各種混料成份與試驗指標之間的關(guān)系,試驗指標只與每種成份的比例有關(guān),而與總量無關(guān).在常用的最優(yōu)準則中,D-最優(yōu)設(shè)計準則以最大化信息矩陣行列式為目標,A-最優(yōu)準則是需要滿足最小化試驗域上設(shè)計的最大預(yù)測方差,而I-最優(yōu)準則需要滿足試驗域上設(shè)計的最小化平均預(yù)測方差,各類最優(yōu)準則均有不同的優(yōu)點,人們基于實際的需求,選擇最適合的模型與最優(yōu)準則[2].本文主要研究滿足D-最優(yōu)準則時的最優(yōu)設(shè)計.

在實際試驗中,先有具體問題,再有模型,從規(guī)范多項式到中心多項式再到特殊模型,由于試驗點隨著混料成分的增加而變多,因此需要適當簡化模型,使得模型參數(shù)個數(shù)正好等于試驗點數(shù),以達到飽和設(shè)計.現(xiàn)今關(guān)于一般混料模型的最優(yōu)設(shè)計的研究已經(jīng)日趨完善,人們開始研究更多復(fù)雜模型的最優(yōu)設(shè)計[3].

記混料模型中的q個分量為xi,i=1,2,...,q,其試驗域為

它定義了q分量混料試驗所在的q-1維單純形試驗區(qū)域,并對擬合的模型產(chǎn)生重大的影響.

在混料模型中,變量是指各成份占混料總量的比例,一般混料模型可表示為

其中y(x)是點x響應(yīng)的觀察值,f(x)=(f1(x),f2(x),...,fp(x))T是給定的關(guān)于x=(x1,x2,……,xq)的點函數(shù)向量,ε是隨機誤差項,服從正態(tài)分布N(0,σ2),而β=(β1,β2,……,βp)T是待估參數(shù)向量,模型(2)常用η(x)=fT(x)β,其中η(x)表示響應(yīng)的均值.

在混料試驗中,影響試驗指標的變量除了混合物的比例外,還存在與成份的組成無關(guān)的變量,該變量統(tǒng)稱為過程變量,例如中藥藥材研磨的精細程度,藥品煎熬時的火候溫度,以及病人服用藥物的間隔時間等.一般的含過程變量混料模型可表示為η(x)=fT(x)β+αZ,這里的Z是過程變量,α為過程變量的待估參數(shù).

關(guān)于混料模型的區(qū)組研究現(xiàn)如今的成果已有許多,為了保證各區(qū)組內(nèi)混合物不受區(qū)組效應(yīng)的影響,Nigam[4]首先提出需以混合物成份為自變量,從研究重心點測度轉(zhuǎn)向研究等測度的試驗點的位置,Saxena[5]以此提出了對稱單純形區(qū)組設(shè)計,John[6]對Nigam提出的混料正交條件進行了簡化并給出了含過程變量的二階規(guī)范多項式模型的擬合,但是這樣設(shè)計雖然規(guī)避了區(qū)組效應(yīng)對試驗的影響,卻使得試驗點變多.

因此Czitrom考慮以正交表來構(gòu)建混料正交設(shè)計,對于含過程變量的3分量二階規(guī)范多項式模型,Czitrom[7]給出了正交區(qū)組設(shè)計并求出了滿足D-最優(yōu)準則時的設(shè)計點,隨后一些學者完善并拓展了正交區(qū)組設(shè)計的理論基礎(chǔ),成果突出的有Murthy[8]考慮了在混料限制下的區(qū)組設(shè)計,Lewis[9]將規(guī)范多項式模型的正交區(qū)組設(shè)計推廣到了q分量的情形,Prescott[10]則是提出了各區(qū)組中設(shè)計點的利益區(qū)域應(yīng)是正規(guī)單純形在其內(nèi)部的投影,解決了方差函數(shù)驗證的難題,現(xiàn)今已有研究者為提高模型參數(shù)估計精度,將研究擴展到了缺失項模型的I-最優(yōu)設(shè)計[11].

對于混料中單成份效應(yīng)強于交互效應(yīng)的情況,Draper等[12]基于向量與矩陣的Kronecker代數(shù),提出了K模型,它是一類齊次模型,它是用混料分量的基本約束條件,將一次項轉(zhuǎn)化為二次項,統(tǒng)一去研究,無需分為線性和二次項分別考慮.

關(guān)于K模型的研究十分廣泛,Manisha和Pal[13-14]將K模型轉(zhuǎn)化為矩陣形式研究,李俊鵬等[15]研究了混料K模型的R-最優(yōu)設(shè)計.

其中γi與γij是待估參數(shù),xi(i=1,2,……,q)為混料成份的比例.

含過程變量Z的q分量K混料模型,表述如下

§2 主要結(jié)果

本文對含過程變量的K模型展開研究,并求出其q分量下滿足D-最優(yōu)準則的正交區(qū)組設(shè)計.

混料模型的試驗設(shè)計ξ是試驗域(1)上的一個概率分布

q分量混料模型的試驗區(qū)域是一個q維空間上的q-1維正規(guī)單純形,xi(i=1,2,……,n) 為q-1維正規(guī)單純形上的任一試驗點,ωi表示各試驗點的測度,且ωi滿足.

得到設(shè)計后,可以得到設(shè)計矩陣

由此可得到包含一個設(shè)計的所有信息的信息矩陣

其中Λ為測度矩陣.

同時可以得到設(shè)計矩陣對應(yīng)的方差函數(shù)

在試驗設(shè)計中,經(jīng)常會遇見一個可能對響應(yīng)產(chǎn)生影響的因子,對這個因子的效應(yīng)并不感興趣,將之稱為討厭因子,它的特性為未知的和不可控,具有隨機性.可以通過區(qū)組化設(shè)計來系統(tǒng)地消除它在處理統(tǒng)計比較中的效應(yīng),如果有a個待比較的處理和b個區(qū)組,它的區(qū)組設(shè)計如下.

表1 a個處理和b 個區(qū)組的設(shè)計

它的效應(yīng)模型為

其中yij是在第j個區(qū)組中第i個處理的觀測數(shù)據(jù),μ是總均值,λi是第i個處理的效應(yīng),αj是第j個區(qū)組的效應(yīng),εij是通常的隨機誤差項.

為了系統(tǒng)性控制過程變量,可以使用正交拉丁方設(shè)計讓區(qū)組保持正交.由此,在處理含過程變量的混料模型時,可將過程變量的效應(yīng)看作區(qū)組效應(yīng),將每個實驗單元分為若干正交區(qū)組.

當q為素數(shù)或者是素數(shù)的方冪時,必然存在q-1個正交的拉丁方[16].從常用的3分量混料模型開始討論,K模型的3分量形式為

此時存在2個正交區(qū)組.若在混料試驗過程中以zi(i=1,2,……,n)來表示n個過程變量,每個過程變量均為兩水平,其中的高水平取值為+1,低水平取值為-1,將之分為兩個區(qū)組,區(qū)組1滿足條件z1=z2=……·=zn=-1,區(qū)組2滿足z1=z2=……·=zn=+1[17].為使區(qū)組間具有正交性,將混合物的組成成分作為自變量進行處理.

由此可知K模型(4)在3分量情況下,作出如下二正交區(qū)組設(shè)計.

其設(shè)計矩陣為

其信息矩陣表示為

其中I3是3階單位陣,J3是各元素皆為1的3階方陣,并且

當滿足D-最優(yōu)準則時,在滿足正交性的各區(qū)組內(nèi),依舊保留了設(shè)計點在邊界處與中心處的特性,q分量K模型滿足D-最優(yōu)準則的設(shè)計點必然在中心點與邊界處,此時信息矩陣行列式為

其最大值取在邊界處,令c=0,b=1-a.經(jīng)計算,滿足D-最優(yōu)準則時a=0.1685或0.8315,如圖1所示,可發(fā)現(xiàn)為雙峰圖形,每條邊界處各有兩個頂點,共計6個邊界頂點,再加上2個中心點,共同構(gòu)成了試驗的設(shè)計點.

圖1 信息矩陣行列式最大值

含過程變量的3分量K模型的D-最優(yōu)正交區(qū)組設(shè)計如下所示

為了驗證其D-最優(yōu)設(shè)計,需求解設(shè)計點以及各類重心點的方差函數(shù)值,三分量K模型方差函數(shù)公式為

引理2.1[18]設(shè)f(x)為列向量，G為正定陣，則二次型fT(x)Gf(x)在正規(guī)單純形利益區(qū)域上的最大值必在其各類重心處到達.

各區(qū)組的利益區(qū)域為正規(guī)單純形在其內(nèi)部的投影,因此計算各重心點,即

各重心處方差函數(shù)為d(x1,ξ)=1,d(x2,ξ)=0.8864,d(x3,ξ)=0.5.

由上所述,可以看到所求區(qū)域內(nèi)方差函數(shù)值小于等于1,滿足D-最優(yōu)準則.同時可以觀察到方差最大值在頂點取得,得出定理2.1.

定理2.1含過程變量的3分量K混料模型,其滿足D-最優(yōu)準則的正交區(qū)組設(shè)計為

其中P3表示單純形上滿足D-最優(yōu)準則的單純形邊界上的6個點.

當q=3時,混料模型在2維單純形上,因此只會取到邊界線上的點,當q ≥4 時,其所在的單純形區(qū)域是一個高維的凸多面體,而正交區(qū)組的利益區(qū)域為單純形內(nèi)部的一個投影,其頂點依舊取在邊界線上.

推廣到分量q為素數(shù)或素數(shù)冪方時,共有q(q-1)個排列,可將試驗分為q-1個正交區(qū)組,含過程變量的q分量K模型的信息矩陣為

其中Iq是q階單位陣,Jq是各元素皆為1的q階方陣,并且

根據(jù)D-最優(yōu)準則,要求滿足max|XTX|,在此令x1=a,x2=1-a,xi≥3=0,此時(11)為

其信息矩陣行列式經(jīng)計算為

由于正交區(qū)組設(shè)計依賴于正交表的建立,需確定q分量,求(13)極大值來解a.對于q分量情況下的一個D-最優(yōu)設(shè)計點為(0,0,……,a,0,……,1-a,……,0,0).由此可以得出任意q為確定值時的設(shè)計點與正交區(qū)組.根據(jù)上述分析證明,可得出定理2.2.

定理2.2含過程變量的q分量二階K模型,其滿足D-最優(yōu)正交區(qū)組設(shè)計共有q2-q個邊界頂點,每個區(qū)組中的設(shè)計點由q個邊界點與一個中心點構(gòu)成,q分量時滿足D-最優(yōu)準則的正交區(qū)組設(shè)計為

其中Pq為滿足D-最優(yōu)準則的單純形邊界上的點.

§3 結(jié)論

本文對K模型構(gòu)建正交區(qū)組,并論證q種混合物時滿足D-最優(yōu)準則的正交區(qū)組設(shè)計.D-最優(yōu)準則是應(yīng)用最廣泛的最優(yōu)準則,且可以通過KWT等價定理來驗證本設(shè)計同樣是G-最優(yōu)的,相較于規(guī)范多項式模型的擬合,精度有了進一步提升.除此之外,還可以用此方法研究多項式模型,倒數(shù)模型以及齊次模型等滿足混料約束條件的模型.

混料最優(yōu)設(shè)計在中醫(yī)領(lǐng)域的合理應(yīng)用,解決了以往試驗設(shè)計中樣本量需求過大的不足,研究者可以根據(jù)需求來選擇各類最優(yōu)準則,以提高模型參數(shù)估計的精度,但在中藥制造中,由于工藝精度,病人個體差異以及輔藥的存在,一般混料模型在擬合時存在一定的誤差,每一次建模時都需謹慎對待.

隨著混料試驗設(shè)計的推廣,更多的混料模型也會在中醫(yī)領(lǐng)域有著更多的應(yīng)用,并且針對更復(fù)雜的臨床試驗,研究領(lǐng)域?qū)鸩睫D(zhuǎn)移到含特殊項的混料模型中,研究人員在進行混料試驗最優(yōu)設(shè)計時也會為提高參數(shù)估計效率,而從D-最優(yōu)準則的理論推導(dǎo)發(fā)展推廣到E-最優(yōu)準則與I-最優(yōu)準則等滿足研究者需求的方向,可以預(yù)見混料模型的正交區(qū)組設(shè)計會在將來不斷推陳出新,有著長足的發(fā)展空間.