吳德旺

（廈門歐米克生物科技有限公司，福建 廈門 361000）

對羥基苯甲醛是重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，是許多藥物、香料和農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體。在香料化學(xué)方面，對羥基苯甲醛可以合成大茴香醛、香蘭素、洋茉莉醛、丁香醛和覆盆子酮等香料。近年來，市場對這些藥物、香料和農(nóng)藥的需求量越來越大，對羥基苯甲醛的合成引起了人們的極大關(guān)注。目前，對羥基苯甲醛的合成方法主要有以下4種：1）苯酚法。苯酚法又分為Reimer-Tiemann反應(yīng)[1]、Gattermann反應(yīng)[2]、苯酚-三氯乙醛路線[3]、苯酚-乙醛酸路線[4]、苯酚-甲醛路線[5]等多種合成工藝，其工藝特點(diǎn)是原料易得，制造工藝較簡單，但收率偏低，成本較高。2）對硝基甲苯法。對硝基甲苯法生產(chǎn)對羥基苯甲醛的工藝過程包括氧化還原、重氮化、水解等3個步驟[6]，優(yōu)點(diǎn)是原料價格便宜，缺點(diǎn)是工藝路線長，設(shè)備龐大，且中間產(chǎn)物對氨基苯甲醛有毒，重氮化反應(yīng)溫度低，冷凍條件高。目前國內(nèi)有山西祁縣精細(xì)化工廠采用此工藝生產(chǎn)對羥基苯甲醛。3）微生物法。以對甲酚為原料，在一定的溫度和pH下，用菌種在甘露糖酵母和鹽等介質(zhì)中發(fā)酵得到對羥基苯甲醛[7]。該法是一條綠色無污染、操作簡單的工藝，但生產(chǎn)周期太長。4）對甲酚催化氧化法。該工藝是在催化劑的作用下，用空氣或氧氣直接氧化對甲酚為對羥基苯甲醛[8]。目前該法所使用的催化劑的活性和選擇性尚未達(dá)到理想的效果，存在副產(chǎn)物多、分離困難、催化劑重復(fù)使用的效率低、生產(chǎn)周期長、生產(chǎn)成本高等問題。

鑒于對羥基苯甲醛具有極大的商業(yè)價值，我們開發(fā)了一條簡便、廉價、具有工業(yè)應(yīng)用前景的合成工藝。以廉價的對傘花烴為原料，氧氣為氧化劑，在催化劑和引發(fā)劑的作用下，氧化得到對甲酚中間體，再在強(qiáng)堿性條件下繼續(xù)用氧氣催化氧化得到對羥基苯甲醛，是一條制備對羥基苯甲醛的新工藝。該法的原料價格便宜，操作簡便，綠色無污染，是一條具有工業(yè)應(yīng)用價值的合成方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

儀 器：Agilent7890B 氣 相 色 譜 儀，GCMSQP2010 Ultra 氣-質(zhì)聯(lián)用儀，IKA RV8數(shù)顯型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，DF-2000 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器。

試劑：對傘花烴(98%，AR)、七水硫酸鈷(AR)、六水硝酸鈷(AR)、六水氯化鈷(AR)、四水醋酸鈷(AR)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI，AR)、偶氮二異丁腈(AIBN，AR)、乙腈(CR)、乙酸乙酯(CR)、甲醇(CR)、酒精(CR)、碳酸氫鈉(CR)、濃硫酸(CR)、無水硫酸鈉(CR)、氫氧化鈉(CR)、氯化鈉(CR)、O2(純度≥99.99%)。

1.2 合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 對甲酚的合成

將134g（1.0mol）對 傘 花 烴、16g（0.1mol）N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1.6g（0.01mol）偶氮二異丁腈和900g的乙腈依次加入2L的反應(yīng)釜中。反應(yīng)釜抽真空后置換成氧氣，緩慢升溫至90℃，待溫度穩(wěn)定后加壓至1.0MPa，反應(yīng)16h。冷卻至室溫，倒出反應(yīng)液，冰水浴冷卻，緩慢滴加10%硫酸200g，使中間體對甲異丙苯氫過氧化物緩慢分解，冷卻至室溫后再攪拌1h。

向淬滅后的反應(yīng)液中加入10%的NaHCO3溶液400g，中和至pH=7.0～8.0，濃縮回收乙腈后，再加入乙酸乙酯500mL萃取，靜置分層。有機(jī)相用飽和食鹽水200g洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得對甲酚粗品90g（73.64%）。蒸餾對甲酚粗品，收集沸點(diǎn)為80～84℃/1.1kPa的產(chǎn)品55g，色譜檢測得到對甲酚含量為98%，產(chǎn)率51%。產(chǎn)品用氣-質(zhì)聯(lián)用儀檢測，分子碎片峰如下：MS(m/z)：109(M+1)，108(M, 95%)，107(100%)，77(25%)，51(10%)，39(10%)，與對甲酚標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)譜結(jié)果一致。

1.3.2 對羥基苯甲醛的合成

將108g（1.0mol）對甲酚、240g（6.0mol）氫氧化鈉、1000g甲醇依次加入裝有電磁攪拌器、回流冷凝器和氣體導(dǎo)管的玻璃反應(yīng)器中，開啟攪拌至固體完全溶解后，加入2.5g（0.01mol）四水醋酸鈷。水浴中加熱，緩慢升溫至75℃，待溫度穩(wěn)定后，以60mL·min-1的氣速緩慢通入氧氣，維持反應(yīng)體系壓力為0.1MPa，反應(yīng)溫度控制在75～80℃之間，加熱10h，停止加熱。

冰水浴冷卻，緩慢滴加30%硫酸900g，調(diào)節(jié)至pH=4～5。抽濾以除去固體，固體用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮除去大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取3次(250g×3)。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水300g洗滌，有機(jī)相濃縮得粗品110g（90.17%）。粗品用30%酒精水溶液重結(jié)晶，真空干燥后得對羥基苯甲醛92g。色譜檢測對羥基苯甲醛含量為98%，收率75%。產(chǎn)品用氣-質(zhì)聯(lián)用儀檢測，分子碎片峰如下：MS(m/z)：123(M+1)，122(M, 95%)，121(100%)，93(44%)，65(25%)，39(10%)，與對羥基苯甲醛標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)譜一致。

1.3.3 檢測方法

色譜分析條件：采用30m×320μm×0.25μm 的HP-5毛細(xì)管柱和30m×250μm×0.25μm 的DBWAX毛細(xì)管柱，進(jìn)樣口溫度250℃，程序升溫：起始溫度70℃，保持3min，以5℃·min-1升溫至230℃。高純氮作載氣（純度≥99.99%），流量1mL·min-1。進(jìn)樣量0.2μL，分流比50∶1。采用面積歸一法定量。

質(zhì)譜檢測條件：接口溫度250℃，離子源(EI)電壓350V，溫度200℃，發(fā)射電流150mA。掃描時間0.3s·次-1，掃描范圍15～500 amu，掃描速度1666。檢測器增益0.9kV，溶劑延遲時間0.2min。

2 結(jié)果與討論

2.1 對傘花烴制備對甲酚的影響因素

2.1.1 反應(yīng)溫度的影響

對傘花烴的氧化反應(yīng)屬于自由基反應(yīng)歷程[9]，提高反應(yīng)溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行。但氧化反應(yīng)進(jìn)行的同時伴隨著分解副反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)氧化到一定程度時，這種分解反應(yīng)會加速并抑制反應(yīng)的進(jìn)行。一般認(rèn)為最適合的氧化條件下，氧化反應(yīng)的溫度控制在80～130℃為宜，本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)溫度控制在90℃。

2.1.2 反應(yīng)壓力的影響

增加反應(yīng)壓力可加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。日本的堤繁[10]以NaHCO3為pH調(diào)節(jié)劑， 硬脂酸鈉為乳化劑，過氧化苯甲酰為引發(fā)劑，對4-異丙基甲苯進(jìn)行了加壓氧化實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證明，在同樣的溫度下，氧氣吸收量隨壓力的增加而增加。在60℃、3.0MPa下反應(yīng)9h，對甲異丙苯氫過氧化物的積累濃度達(dá)最大值43.2%。因此增加壓力可以加快氧化速度，但壓力的增加也促進(jìn)了對甲異丙苯氫過氧化物的分解，因此反應(yīng)壓力不宜太高。最適宜的反應(yīng)壓力為1.0～3.0MPa，本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)體系氧氣壓力控制在1.0MPa。

2.1.3 催化劑的影響

對傘花烴的氧化反應(yīng)屬于自由基反應(yīng)，反應(yīng)前存在一個誘導(dǎo)期。為了縮短甚至消除誘導(dǎo)期，加速氧化反應(yīng)，可以添加適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖鸵l(fā)劑。本實(shí)驗(yàn)采用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺作為催化劑，用量為0.1當(dāng)量。氧化反應(yīng)適用的引發(fā)劑有叔丁基過氧化氫、過氧化苯甲酸叔丁酯、苯酰過氧化物、偶氮二異丁腈和異丙苯過氧化氫等。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，偶氮二異丁腈作為引發(fā)劑時的氧化反應(yīng)效果最好，偶氮二異丁腈的用量為0.01當(dāng)量時，對甲酚的收率最高。

2.2 由對甲酚制備對羥基苯甲醛的影響因素

2.2.1 氫氧化鈉和甲醇用量的影響

在其他實(shí)驗(yàn)條件相同的情況下，改變氫氧化鈉與對甲酚的摩爾比分別為3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1，考察氫氧化鈉用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見圖1?？梢钥闯?，隨著氫氧化鈉的用量增加，反應(yīng)收率隨之增加，當(dāng)氫氧化鈉與對甲酚的摩爾比超過6∶1后，反應(yīng)體系變得黏稠，反應(yīng)體系中各種底物的擴(kuò)散受到限制，導(dǎo)致原料與催化劑表面接觸的效率降低，最終反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氫氧化鈉與對甲酚的摩爾比為6∶1時的反應(yīng)收率最高。

圖1 NaOH用量的影響

同時考察了溶劑甲醇用量對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)甲醇用量為對甲酚質(zhì)量的7～10倍為宜。如果甲醇用量過大，各反應(yīng)物濃度偏低，會導(dǎo)致反應(yīng)速度緩慢，轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)收率也隨之降低，生產(chǎn)成本隨之增加。但甲醇用量過低時，反應(yīng)物濃度偏大，黏度也增大，會使得氣液間的傳質(zhì)阻力增大，影響反應(yīng)速度，導(dǎo)致對羥基苯甲醛的收率明顯降低。

2.2.2 催化劑種類的影響

在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，用4種鈷鹽作為催化劑進(jìn)行氧化對甲酚的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。從反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率可以看出，不同的鈷鹽對該氧化反應(yīng)的催化性能有很大的區(qū)別。Co(OAc)2·4H2O的催 化 效果最 好，CoSO4·7H2O、Co(NO3)2·6H2O和CoCl2·6H2O的轉(zhuǎn)化率和收率都比較低，因此選擇Co(OAc)2·4H2O作為反應(yīng)催化劑進(jìn)行后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。

表 1 催化劑的選擇

2.2.3 催化劑用量對反應(yīng)的影響

催化劑用量對反應(yīng)的影響見圖2，可以看出，催化劑用量少，溶液中催化劑的濃度低，因此轉(zhuǎn)化率低，收率低；催化劑用量多，反應(yīng)劇烈，目標(biāo)產(chǎn)物可能繼續(xù)氧化，同時聚合物也增多，催化劑出現(xiàn)暫時性中毒現(xiàn)象，轉(zhuǎn)化率和收率也沒有明顯提高，反而增加了生產(chǎn)成本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，若要加快反應(yīng)速度又要控制生產(chǎn)成本，催化劑與對甲酚的摩爾比為0.01∶1時為最佳，收率達(dá)到75%。

圖2 催化劑用量的影響

2.2.4 反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)時間的影響見圖3，可以看出，隨著反應(yīng)時間延長，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率隨之增加，反應(yīng)時間為10h時，轉(zhuǎn)化率達(dá)97%，收率為76%，再繼續(xù)延長反應(yīng)時間，轉(zhuǎn)化率和收率均未有明顯的增加，甚至出現(xiàn)微微下降。這是因?yàn)榉磻?yīng)為氣液反應(yīng)，延長反應(yīng)時間有利于提高對甲酚的轉(zhuǎn)化率，但時間過長又會導(dǎo)致焦油等副產(chǎn)物增多，且增加了產(chǎn)物的分離和提純難度，影響反應(yīng)收率。綜合分析，氧化反應(yīng)時間以10h為宜。

圖3 反應(yīng)時間的影響

同時考察了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率的影響(圖4)。反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)很慢，反應(yīng)不完全；溫度過高，目標(biāo)產(chǎn)物對羥基苯甲醛容易繼續(xù)被氧化，導(dǎo)致焦油大量生成，使得催化劑部分失活，催化活性降低，造成反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率下降。從圖4可以看出，最佳的反應(yīng)溫度為75～80℃。

圖4 反應(yīng)溫度的影響

3 結(jié)論

我們探索了一條制備對羥基苯甲醛的新工藝。以廉價的對傘花烴為原料，以氧氣為氧化劑，先催化氧化得到中間體對甲酚，再用氧氣催化氧化對甲酚制備對羥基苯甲醛。該工藝的原料便宜，操作簡單，綠色無污染，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝?？疾炝朔磻?yīng)時間、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑種類及用量對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以對傘花烴為原料，當(dāng)催化劑N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的用量為0.1當(dāng)量，引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為0.01當(dāng)量，反應(yīng)溫度為90℃，氧氣壓力為1.0MPa時，中間體對甲酚的收率最高為51%。繼續(xù)用氧氣氧化中間體對甲酚，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)催化劑Co(OAc)2·4H2O用量為0.01當(dāng)量，NaOH用量為6當(dāng)量，甲醇用量為對甲酚的7～10倍量，反應(yīng)溫度為75～80℃，反應(yīng)10h時，對羥基苯甲醛的收率達(dá)到75%以上。