馬炳亞 李夢真 王玥慧 林事成 莊垚雪 李泉旺

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種睡眠時上氣道塌陷阻塞引起的呼吸障礙性疾病，常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等。OSA是最常見的導(dǎo)致睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的疾病，常見于老年人、男性和肥胖人群[1]。在世界范圍內(nèi)，有9.3億人患有OSA，其中有4.2億患者表現(xiàn)為中度至重度[2]。我國的流行病學(xué)調(diào)查也表明，20歲以上成人OSA的患病率為5.1%[3]，60歲以上老年人的OSA患病率更是高達32.5%[4]。慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)是OSA的主要病理表現(xiàn)。近年來，多項動物實驗及臨床研究開始關(guān)注OSA與惡性腫瘤的相關(guān)性。Kang等[5]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤的小鼠在間歇性低氧的環(huán)境下，相較正常室內(nèi)空氣的小鼠，腫瘤體積及數(shù)目均增加。Deniau等[6]發(fā)現(xiàn)CIH環(huán)境下的小鼠，相較于暴露在常氧環(huán)境下的小鼠，上皮細胞增值增加，有助于腫瘤的發(fā)展。在臨床研究方面，Jara等[7]發(fā)現(xiàn)在美國退伍軍人隊列中，先前存在OSA與隨后的癌癥發(fā)生密切相關(guān)，同時排除了年齡、吸煙、飲酒、肥胖等已知惡性腫瘤危險因素的影響。而Kendzerska等[8]卻認為OSA的嚴重程度與惡性腫瘤的發(fā)生無關(guān)。同時，多篇系統(tǒng)綜述也得出了不一致的結(jié)論。因此，本文通過檢索數(shù)據(jù)庫，在前期系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上，納入近年新發(fā)表的多項大樣本臨床研究進行系統(tǒng)綜述和meta分析，以定量分析和探究OSA是否與惡性腫瘤的發(fā)生獨立相關(guān)，為OSA及惡性腫瘤的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名研究者分別對中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫進行檢索。檢索時間限定為數(shù)據(jù)庫成立至2020年6月17日，語言不限。中文檢索詞包括：睡眠呼吸暫停、間歇低氧、瘤、癌等。英文檢索詞包括：apnea、obstructive、sleep apnea syndromes、sleep disordered breathing、hypoventilation、intermittent hypoxia及cancer、neoplasms、carcinoma、tumor、malignancy等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①暴露組或病例組為明確診斷OSA患者。②非暴露組或?qū)φ战M為未患OSA的人群。③結(jié)局指標(biāo)為新發(fā)惡性腫瘤。④研究設(shè)計類型為隊列研究或病例對照研究。⑤原文直接提供或可根據(jù)原文數(shù)據(jù)計算出比值比(odds ratio，OR)、相對危險度(relative risk，RR)或風(fēng)險比(hazard ratio，HR)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、摘要、病例報告、通訊。②動物實驗研究。③基線未排除已有惡性腫瘤患者的研究。④數(shù)據(jù)不完整的文獻。同時，對使用相同研究人群數(shù)據(jù)的文獻，本研究僅納入最新、相關(guān)或最全面的文獻。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 本研究由兩名研究者獨立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻并提取相關(guān)信息，并按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對文獻逐條進行質(zhì)量評價[12]?！?分為高質(zhì)量文獻，<6分為低質(zhì)量文獻。提取的信息主要包括：第一作者、文獻發(fā)表時間、國家或地區(qū)、研究設(shè)計類型、研究對象特征、樣本量、隨訪時間、新發(fā)惡性腫瘤數(shù)量、惡性腫瘤類型、調(diào)整各種混雜因素后的HR值(如有)、控制的混雜因素(如有)等。另外，部分文獻根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea-hypopnea Index，AHI)或呼吸紊亂指數(shù)(Respiratory Disorder Index，RDI)對OSA的嚴重程度進行分級：正常(AHI或RDI <5次·小時-1)，輕度OSA(AHI或RDI 5～14.9次·小時-1)，中度OSA(AHI或RDI 15～29.9次·小時-1)和重度OSA(AHI或RDI≥30次·小時-1)。對此類文獻，在提取上述信息的基礎(chǔ)上，同時提取不同程度OSA對應(yīng)的調(diào)整后HR值。如雙方意見不一致且經(jīng)過討論不能解決，將與第三方共同討論，得出明確的結(jié)論。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata 15.0軟件進行meta分析，計算二分類變量的RR或OR 值及95%CI，并對部分文獻提供的調(diào)整后HR值及95%CI，先對其進行對數(shù)轉(zhuǎn)化，再合并分析。異質(zhì)性采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行評估，I2≤30%則采用固定效應(yīng)模型，I2>30%采用隨機效應(yīng)模型。此外，按照不同地區(qū)人群進行亞組分析探討異質(zhì)性的來源，并對提供輕、中、重度OSA調(diào)整后HR值的文獻合并分析。運用Begg秩相關(guān)檢驗和Egger回歸定量檢驗發(fā)表偏倚，如P>0.05則表示不存在明顯的發(fā)表偏倚。同時，通過逐項剔除納入研究并計算剩余文獻合并值的方法進行敏感性分析。Meta分析中P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共納入10篇文獻，均為隊列研究，發(fā)表年限為2013～2020年，共納入病例1 789 966例。研究人群來自臺灣、韓國、美國、澳大利亞、加拿大、以色列、西班牙等國家或地區(qū)。文獻質(zhì)量評分均≥6分，為高質(zhì)量文獻，見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 OSA與惡性腫瘤相關(guān)性分析

2.2.1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率的比較 對提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤發(fā)病率的9篇研究進行分析，結(jié)果顯示，OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率較非OSA患者高52%(OR=1.52，95%CI：1.13～2.06，P=0.006)，見圖1。

圖1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率的比較Figure 1 Comparison of the incidence of malignant tumors between OSA patients and non-OSA patients

2.2.2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險的比較 對提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤調(diào)整后HR值的6篇研究進行分析，結(jié)果顯示，在排除性別、年齡、肥胖等混雜因素的影響后，OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險是非OSA患者的1.65倍(HR=1.65，95%CI：1.24～2.20，P=0.001)，見圖2。I2=88.3%，異質(zhì)性較大，故采用亞組分析探討異質(zhì)性來源。

圖2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險的比較Figure 2 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients

2.2.3 不同地區(qū)OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險的比較 依據(jù)研究人群所在地區(qū)不同進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中，OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險較高(HR=1.50，95%CI：1.15～1.96，P=0.003)；在歐美人群中，也可得出相似的結(jié)果(HR=1.97，95%CI：1.94～2.00，P<0.001)，見圖3。

圖3 不同地區(qū)OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險的比較Figure 3 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients in different regions

2.2.4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險 對提供輕、中、重度OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險調(diào)整后HR的4篇研究進行分析發(fā)現(xiàn)，雖然OSA患者的惡性腫瘤風(fēng)險隨著其嚴重程度的增加而增加，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，如圖4。

圖4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險Figure 4 The risk of malignant tumors in patients with different degrees of OSA

2.3 發(fā)表偏移 采用Begg秩相關(guān)檢驗檢測Z值為0.00(P=1.000)；Egger線性回歸法檢測，t值為-1.21(P=0.294)，顯示無明顯發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 逐項剔除納入研究的各項文獻并計算剩余文獻的合并值，觀察OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險的差異。結(jié)果顯示2篇文獻對研究結(jié)果存在較大影響。其中，Choi等[18]是6項研究中唯一使用傾向性得分匹配法(Propensity Score Matching，PSM)控制混雜因素的研究，而Jara等[7]的樣本量及男性受試者比例與其他研究相比顯著較大，這可能為2篇文獻異質(zhì)性產(chǎn)生的主要原因。但整體來說，研究結(jié)果基本穩(wěn)定。見圖5。

圖5 敏感性分析結(jié)果Figure 5 Sensitivity analysis results

3 討論

近年來，越來越多研究者關(guān)注阻塞性睡眠呼吸暫停與惡性腫瘤的相關(guān)性。但各項研究由于研究人員、研究方法的不同，尚未得出一致的結(jié)論。近十年來發(fā)表多篇的meta分析，也由于納入排除標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計方法的不同，得出了不同的結(jié)論。其中，孫瑤等[9]在2019年發(fā)表的meta分析顯示，OSA患者的惡性腫瘤發(fā)生率相較非OSA患者明顯增高，該結(jié)論在亞洲人群和睡眠監(jiān)測確診患者中尤為顯著。但其采用未控制混雜因素的OR值為效應(yīng)量，無法確定OSA是否為惡性腫瘤發(fā)生的獨立預(yù)后因素。而本研究納入了最新發(fā)表的多篇大樣本隊列研究，并合并調(diào)整了性別、年齡、體重指數(shù)等常見混雜因素[21]后的HR值，發(fā)現(xiàn)OSA不僅與惡性腫瘤的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，更可能是獨立的致癌因素。

OSA導(dǎo)致的呼吸通氣不足、低氧環(huán)境是其促進惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵機制[22-23]。低氧環(huán)境可以刺激缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors，HIF)的生成[24]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子增加[25]，從而誘導(dǎo)異常血管的生成，為腫瘤提供生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)；缺氧細胞可通過再氧化逐步補充在低氧環(huán)境下過多消耗的ATP，而分子氧水平的增加則會導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加，從而進一步誘導(dǎo)細胞的氧化應(yīng)激[26]；此外，低氧環(huán)境還能通過促進腫瘤干細胞的(cancer stem cells，CSC)增生與分化[27]、免疫抑制[28]等作用促進腫瘤的發(fā)生。

本研究和Zhang等[10]的研究結(jié)果一致，未觀察到不同程度OSA與惡性腫瘤風(fēng)險的顯著相關(guān)性。筆者發(fā)現(xiàn)，主要影響結(jié)果的幾項陰性結(jié)果研究均采用了睡眠監(jiān)測診斷，并根據(jù)AHI水平進行嚴重程度分級。我國2018版《成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南》指出：OSA的程度分級應(yīng)當(dāng)充分考慮臨床癥狀、合并癥情況、AHI及夜間血氧飽和度(Saturation of Pulse Oxygen，SpO2)等實驗室指標(biāo)，其中以AHI作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間最低SpO2作為參考[29]。然而，Kendzerska等[8]及Campos-Rodriguez等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間血氧飽和度低于 90%的百分比(percent of nighttime spent with oxygen saturation<90%，TSat90)相較OSA診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”AHI，與惡性腫瘤的發(fā)生有更密切的關(guān)系。采用AHI而不是TSat90作為劃分標(biāo)準(zhǔn)可能是本研究未觀察到上述顯著相關(guān)性的主要原因，夜間睡眠低氧程度可能對OSA與惡性腫瘤的相關(guān)性有更大的影響。

同時，本研究尚存在一定局限性：①不同患者對持續(xù)正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)或其他OSA治療手段的依從程度不同，這一定程度導(dǎo)致了不同研究的異質(zhì)性。②本研究納入文獻的數(shù)量有限，無法根據(jù)不同類型的惡性腫瘤發(fā)生率進行有針對性的分析討論。因此，本研究的適用范圍仍有待更多大樣本、多中心、試驗設(shè)計完善的研究的支持和驗證。

4 結(jié)論

OSA不僅與惡性腫瘤的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，更可能是獨立的致癌因素，但結(jié)論的適用范圍仍有待更多大樣本研究的支持。