衛(wèi)嬋，王慰敏

本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治并隨訪的1例脊髓脊膜膨出合并子宮內(nèi)膜癌的患者臨床資料進(jìn)行回顧分析，本研究獲得該案例對(duì)象直系親屬的知情同意?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例匯報(bào)

患者29歲，女性，身高154 cm，體重60 kg，體質(zhì)量指數(shù):25.29 kg/m2。因主訴“月經(jīng)不規(guī)律5年”于2016年1月6日入院?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，初潮16歲，周期35 d，經(jīng)期5 d，量中等。近5年來(lái)無(wú)誘因出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，周期15～90 d，經(jīng)期1～5 d，量時(shí)多時(shí)少。2年前曾因“陰道不規(guī)則出血20余天”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行止血治療(具體藥物不詳)，并于止血后行“補(bǔ)佳樂(lè)+黃體酮”及“媽富隆”治療共3周期，治療期間月經(jīng)規(guī)律。半月前月經(jīng)來(lái)潮(末次月經(jīng):2015年12月21日)，經(jīng)量多于既往2倍，伴頭暈、腹痛。2015年12月25日于外院行宮腔鏡檢查+診刮術(shù)，術(shù)后病檢提示：(宮腔)子宮內(nèi)膜樣癌II級(jí)，伴鱗化?；颊吲枨籑RI提示：1.子宮前壁異常信號(hào)，符合子宮內(nèi)膜癌表現(xiàn)；2.考慮L4～L5水平脊膜膨出；3.膀胱多發(fā)憩室。患者入院體格檢查：頭顱無(wú)畸形，脊柱側(cè)彎，于背部可見(jiàn)8 cm×10 cm外凸包塊，表面皮膚無(wú)破潰，雙足內(nèi)翻，右側(cè)足底部可見(jiàn)3 cm×2 cm壓瘡?；颊摺?.子宮內(nèi)膜癌；2.脊髓脊膜膨出”診斷明確，無(wú)手術(shù)禁忌證，于2016年1月11日在全麻下行子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)：無(wú)腹水，子宮常大，質(zhì)中，表面光滑，活動(dòng)可，雙側(cè)卵巢及輸卵管外觀未見(jiàn)異常，膀胱、直腸、大網(wǎng)膜等表面肉眼未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶，術(shù)中再次與患者家屬溝通后行廣泛性全子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。因患者合并脊柱裂(脊髓脊膜膨出)，術(shù)中行仰臥位時(shí)以環(huán)狀墊墊于背部膨出外側(cè)支撐，以避免顱內(nèi)壓急劇升高及皮膚破潰導(dǎo)致腦脊液流出，顱內(nèi)感染等風(fēng)險(xiǎn)。

患者術(shù)后病理(見(jiàn)圖1)提示：子宮內(nèi)膜局限型低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗化，侵及深肌層并累及宮頸管壁間質(zhì)0.5 cm，盆腔各組淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移?；颊咦訉m內(nèi)膜癌II期診斷明確，與患者家屬溝通后行PT方案全身靜脈化療(多西他賽+卡鉑，1日療程)3次，后因經(jīng)濟(jì)原因更換為(特素d 1+順鉑d 1-3)3次全身靜脈化療?；熃Y(jié)束后門(mén)診隨診2年零4個(gè)月，后失訪。

圖1 本案例術(shù)后病理

2 討論

脊柱裂由Peter Van Forest于1587年首先命名，是指在胚胎發(fā)育第3～4周過(guò)程中神經(jīng)胚胎尾側(cè)發(fā)育失敗，引起椎板閉合不全，脊膜或脊髓脊膜通過(guò)骨質(zhì)缺損處膨出，導(dǎo)致的神經(jīng)管畸形(neural tube defects,NTDs)的一種，可分為顯性脊柱裂和隱性脊柱裂，或開(kāi)放性脊柱裂和閉合性脊柱裂[1-2]。開(kāi)放性脊柱裂是神經(jīng)基板外露、脊髓外翻、腦脊液漏;反之，則為閉合性脊柱裂?！帮@性”和“隱性”則是指另一對(duì)概念，它們是指有無(wú)脊膜或神經(jīng)組織通過(guò)脊柱裂膨出至椎管外、形成囊性包塊。因此顯性脊柱裂又稱為囊性脊柱裂。根據(jù)病變部位有無(wú)明顯體征，把脊柱裂分為隱性脊柱裂和顯性脊柱裂兩類。隱性脊柱裂指只有椎管的缺損而無(wú)椎管內(nèi)容物的膨出，病變較隱蔽，一般無(wú)需特殊治療；顯性脊柱裂指棘突及椎板有不同程度的缺如，椎管向背側(cè)開(kāi)放，好發(fā)于腰骶部，包括:脊膜膨出(脊膜囊樣膨，內(nèi)含腦脊液)、脊髓脊膜膨出(膨出物含有脊髓神經(jīng)組織)及脊髓膨出(脊髓一段呈平板式暴露于外界)[3]。目前據(jù)估計(jì)，全國(guó)約有400萬(wàn)例患此病的孩子未獲得有效救治，因此有幾百萬(wàn)個(gè)家庭生活、工作受到嚴(yán)重的生理、心理影響[4]。 其中脊髓脊膜膨出是顯性脊柱裂中最常見(jiàn)的一種類型，發(fā)病率為0.1%～1.0%[5]。指患者自背部中線未閉合的椎板處軟組織內(nèi)側(cè)膨出一囊狀物，囊內(nèi)有脊髓及神經(jīng)根突入和附著。其臨床表現(xiàn)為：隱形脊柱裂無(wú)明顯癥狀，有神經(jīng)的脊膜膨出和脊髓脊膜膨出，多有神經(jīng)功能障礙或橫斷性截癱，大小便失禁，足內(nèi)翻、下垂等嚴(yán)重的臨床癥狀[6-7]。影像學(xué)檢查PET-CT或MRI能夠顯示病變與蛛網(wǎng)膜下腔相通，囊壁與脊膜相延續(xù)，內(nèi)容物為腦脊液或脊髓、馬尾神經(jīng)等[8]。該患者出生后即可見(jiàn)背部中線腰骶部包塊，且隨年齡增大伴有大小便失禁，長(zhǎng)期需要清潔導(dǎo)尿，同時(shí)合并雙足內(nèi)翻畸形，結(jié)合其MRI表現(xiàn)，脊髓脊膜膨出診斷明確，臨床表現(xiàn)與疾病特征相符。

隨著醫(yī)療條件的改善，脊柱裂患者的預(yù)期壽命不斷增加，因此，如何讓脊柱裂患者保持健康的生活方式以提高生活質(zhì)量并預(yù)防與生活方式相關(guān)的并發(fā)癥顯得尤為重要。由于脊柱裂患者常?；顒?dòng)能力受限，體力活動(dòng)減少，導(dǎo)致其體質(zhì)量指數(shù)增加[9]。研究發(fā)現(xiàn)，脊柱裂患者中約37%合并肥胖，其中極度肥胖者女性患者達(dá)11%，男性患者達(dá)4%[10]。此外，有關(guān)脊髓脊膜膨出患者的研究提示，其心血管疾病的發(fā)病率高于正常人，一項(xiàng)有關(guān)脊髓脊膜膨出的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)病率在脊髓脊膜膨出患者中達(dá)24%，而正常對(duì)照組發(fā)生率僅13%，且脊髓脊膜膨出患者29%出現(xiàn)總膽固醇升高，38%低密度脂蛋白升高。眾所周知，肥胖、高血壓、高血脂是子宮內(nèi)膜癌的高危因素[11]。本例患者體質(zhì)量指數(shù):25.29 kg/m2，月經(jīng)不規(guī)律5年而未經(jīng)系統(tǒng)激素治療，符合子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病規(guī)律。本文系首次報(bào)道有關(guān)脊柱裂并發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例，提示:成年女性脊柱裂患者的婦科疾病問(wèn)題、生殖內(nèi)分泌問(wèn)題需要其父母以及醫(yī)療護(hù)理人員的重視。

此外，該患者存在NTDs及足畸形，并出現(xiàn)早發(fā)型子宮內(nèi)膜癌，有無(wú)相關(guān)基因突變問(wèn)題值得我們探索。我們應(yīng)用高通量測(cè)序法對(duì)本例患者進(jìn)行了個(gè)人外顯子組檢測(cè)，結(jié)果提示患者AMT、VANGL1、PGK1、TBX22 4個(gè)基因存在錯(cuò)義突變(見(jiàn)下頁(yè)表1)，BRCA1和BRCA2基因檢測(cè)位點(diǎn)均為低風(fēng)險(xiǎn)突變(見(jiàn)下頁(yè)表2)。利用Sanger測(cè)序驗(yàn)證患者現(xiàn)存家系陽(yáng)性位點(diǎn)，檢測(cè)結(jié)果為患者AMT、VANGL1、PGK1、TBX22 4個(gè)基因均為雜合突變；患者母親VANGL1基因?yàn)殡s合突變，余基因?yàn)橐吧?；患者兄長(zhǎng)AMT基因?yàn)殡s合突變，余基因?yàn)橐吧?見(jiàn)下頁(yè)表3)。目前已有多項(xiàng)研究提出，NTDs的發(fā)生是遺傳因素(多基因遺傳)和環(huán)境因素(葉酸缺乏、高溫、高熱、高糖、藥物致畸、有害物質(zhì)等)相互作用的結(jié)果[12-14]。表觀遺傳學(xué)機(jī)制在其復(fù)雜的病因?qū)W中起重要作用。Mohd-Zin SW等[15]對(duì)小鼠NTDs模型的研究表明，已有250多種基因敲出小鼠神經(jīng)管缺陷模型，其中74個(gè)基因種敲出表型只為脊柱裂。目前多數(shù)候選基因集中于葉酸及葡萄糖代謝途徑，如葉酸循環(huán)、蛋氨酸代謝、嘌呤和嘧啶的合成，絲氨酸/甘氨酸甲基化合成生物分子等[16]。其中葉酸缺乏導(dǎo)致NTDs的研究一直是相關(guān)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。葉酸單碳代謝的功能被認(rèn)為是NTDs易感性的關(guān)鍵決定因素。甘氨酸裂解系統(tǒng)(glycine cleavage system，GCS)是線粒體葉酸代謝的多酶組成部分，因此，GCS編碼基因是參與NTDs的候選基因[17-18]。其中可分解產(chǎn)生5，10-亞甲基四氫葉酸的甘氨酸裂解系統(tǒng)，其基因編碼區(qū)之一是AMT。Narisawa等[18]對(duì)小鼠及人類NTDs患者研究提示，AMT基因突變導(dǎo)致小鼠NTDs的發(fā)生率顯著增加，提示GCS在神經(jīng)管閉合發(fā)育過(guò)程中起重要作用。Merello等[19]對(duì)平面細(xì)胞極性(PCP)信號(hào)通路中VANGL的研究則提示：PCP基因在模型生物的神經(jīng)管閉合過(guò)程中起重要作用，而VANGL1基因的雜合錯(cuò)義突變與NTDs的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)。PGK1、TBX22目前尚無(wú)與NTDs相關(guān)報(bào)道。本例患者的基因檢測(cè)并未找到與子宮內(nèi)膜癌易感基因相關(guān)的突變基因，推測(cè)該患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的誘因主要是肥胖及排卵障礙導(dǎo)致子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受無(wú)孕激素拮抗的雌激素作用[20-21]。患者母親和兄長(zhǎng)雖有NTDs發(fā)生的相關(guān)基因雜合突變，但未發(fā)病，也證實(shí)了NTDs是多基因遺傳的特點(diǎn)。

表1 本案例患者個(gè)人外顯子組檢測(cè)報(bào)告

表2 本案例患者BRCA1和BRCA2基因檢測(cè)

表3 本案例患者現(xiàn)存家系陽(yáng)性位點(diǎn)驗(yàn)證

如前所述，隨著醫(yī)療條件的不斷成熟，脊柱裂患者的壽命不斷延長(zhǎng)，他們同樣面臨生育后代的問(wèn)題。研究顯示,NTDs患者的同胞再發(fā)NTDs的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2%～5% ,是普通人群的50倍。隨著親緣關(guān)系漸遠(yuǎn),風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低。生育兩次及以上NTDs患者的孕婦,再次生育NTDs患者的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%;同卵雙胞胎的NTDs發(fā)生率高于異卵雙胞胎[22]。因此,遺傳因素在NTDs發(fā)病中非常重要。少數(shù)研究試圖闡明脊柱裂患者的母體遺傳標(biāo)記，這些研究主要集中在胎兒葉酸代謝可能存在的基因突變，這些遺傳標(biāo)記“傳播”給后代的風(fēng)險(xiǎn)是增加的。因此，患有脊柱裂的孕婦，建議其進(jìn)行母體及胎兒相關(guān)基因檢測(cè)，以更好地避免NTDs的發(fā)生。