肖萍,尹如鐵

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一組來(lái)源于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的少見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，是一類(lèi)大部分患者可能通過(guò)化療治愈的疾病。包括侵蝕性葡萄胎(invasive mole,IM)、絨癌(choriocarcinoma,CC)、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)。根據(jù)FIGO 2000年評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為高危和低?；颊撸臀；颊呖傮w生存率可達(dá)100%，高?；颊呖筛哌_(dá)90%[1]。然而，仍有少數(shù)患者因耐藥復(fù)發(fā)而死亡。近年來(lái)，免疫治療在各類(lèi)惡性腫瘤治療中的探索如火如荼，也為難治性GTN患者提供了新的選擇與希望。其中免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制劑研究最多，程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配體抑制劑最受關(guān)注。本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對(duì) PD-1/程序性細(xì)胞死亡因子配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制劑在難治性GTN中的研究現(xiàn)狀做一總結(jié)，以期為臨床診治提供幫助。

1 程序性死亡蛋白-1/程序性細(xì)胞死亡因子配體1與腫瘤

PD-1是由Pdcd1編碼的I型跨膜蛋白，在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、 NK細(xì)胞、骨髓細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞中均有較高表達(dá)。PD-1有兩個(gè)配體，PD-L1及PD-L2，均為B7家族的成員。PD-L1廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞，以及內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤(pán)細(xì)胞、胰島細(xì)胞和大多數(shù)腫瘤細(xì)胞[2-3]。PD-L2主要表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞及T細(xì)胞中少量表達(dá)。PD-L1及PD-L2相對(duì)獨(dú)立地調(diào)控細(xì)胞的反應(yīng)[4]，PD-L1與PD-1結(jié)合后通過(guò)抑制T、B細(xì)胞的活性來(lái)防止自身免疫疾病及腫瘤的發(fā)生[5-6]，而PD-L2主要參與調(diào)控自然環(huán)境抗原引起的免疫或耐受反應(yīng)[7]。

一系列研究結(jié)果顯示，PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，如黑色素瘤、肺癌、腎透明細(xì)胞癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等[8-10]。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1通路被激活，T、B細(xì)胞活性受到抑制，腫瘤細(xì)胞因此獲得免疫逃逸。PD-1及PD-L1抑制劑可阻斷PD-1/PD-L1通路，使得T、B細(xì)胞活性增強(qiáng)，從而提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及攻擊，達(dá)到抗腫瘤的作用。目前PD-1/PD-L1抑制劑共有7種，包括PD-1抑制劑：Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Camrelizumab，PD-L1抑制劑：Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab，已用于多種惡性腫瘤的治療，并取得了一定的療效[11-12]。

2 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中程序性細(xì)胞死亡因子配體1的表達(dá)及意義

查閱多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)有關(guān)PD-L1在GTN中表達(dá)研究的英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)僅1篇。約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的學(xué)者Emanuela Veras等[13]對(duì)16例早孕流產(chǎn)組織、5例足月產(chǎn)胎盤(pán)、7例完全性葡萄胎、11例胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)、35例CC、6例PSTT、14例ETT標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)PD-L1在流產(chǎn)組織及正常胎盤(pán)組織的合體滋養(yǎng)細(xì)胞的外層細(xì)胞中高表達(dá)，但在細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及中間滋養(yǎng)細(xì)胞及胎盤(pán)植入部位不表達(dá)或局部弱表達(dá)。在完全性葡萄胎、CC的合體滋養(yǎng)細(xì)胞中高表達(dá)，但在PSTT、ETT中不表達(dá)或相對(duì)較低地表達(dá)。細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞不表達(dá)PD-L1，但在種植部位、中間滋養(yǎng)細(xì)胞中有表達(dá)。北京協(xié)和醫(yī)院向陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)[14]對(duì)68例CC、33例PSTT、11例ETT進(jìn)行PD-L1的免疫組化檢測(cè)。結(jié)果顯示，CC、PSTT、ETT中的PD-L1均高表達(dá)，前兩者的表達(dá)強(qiáng)于后者。Bingjian LU等[15]研究也得出了類(lèi)似的結(jié)果。但PD-L1的表達(dá)與FIGO分期、預(yù)后評(píng)分、完全緩解(complete remission,CR)率等均無(wú)明顯相關(guān)。Bloze等[16]的研究也顯示，PD-L1的表達(dá)與FIGO分期、預(yù)后評(píng)分、妊娠結(jié)局及化療敏感性無(wú)關(guān)。

3 程序性死亡蛋白-1/程序性細(xì)胞死亡因子配體1抑制劑在GTN中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2019年GTN的NCCN指南中，將PD-1/PD-L1抑制劑納入多藥耐藥GTN的治療方案，但PD-1/PD-L1抑制劑治療GTN的報(bào)道很少。2017年9月首次報(bào)道Pembrilizumab治療1例多藥耐藥多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CC患者取得了令人滿意的效果，截止目前共有病例報(bào)道8例(詳見(jiàn)表1)，其中6例達(dá)到CR，1例報(bào)道時(shí)達(dá)到部分緩解(partial remission,PR)，1例無(wú)效。獲CR的其中1例患者停藥22個(gè)月。7例患者均為高危多藥耐藥或復(fù)發(fā)患者，治療療程4～15個(gè)，鞏固療程3～5個(gè)。不良反應(yīng)包括肝功能損害、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢、滑膜炎、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)病變等，多為I～I(xiàn)I級(jí)，其中1例患者因III級(jí)肝功能損害而停藥，肝功能恢復(fù)后藥量減半繼續(xù)治療至CR。1例因III級(jí)周?chē)窠?jīng)病變停藥，僅鞏固3個(gè)療程。

8例患者均檢測(cè)了PD-L1的表達(dá)，獲得CR患者的PD-L1表達(dá)率均>90%或100%，而治療失敗患者的表達(dá)率為50%。

查閱Clinical Trial網(wǎng)站，顯示目前已注冊(cè)的PD-1/PD-L1抑制劑治療GTN的臨床試驗(yàn)有4項(xiàng)。法國(guó)的TROPHIMMUN研究(NCT03135769)，預(yù)計(jì)納入29例單藥或多藥耐藥的GTN患者，評(píng)估Avelumab治療療效和毒副反應(yīng)。截止2018年9月，該研究報(bào)道了3例單藥耐藥患者經(jīng)Avelumab治愈后隨訪10.7個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。韓國(guó)CHA大學(xué)注冊(cè)的Pembrolizumab治療難治性GTN的II期臨床試驗(yàn)(NCT04303884)，擬納入15例病例，預(yù)計(jì)2022年5月1日總結(jié)初步結(jié)果，2023年5月1日試驗(yàn)結(jié)束。此外，法國(guó)的TROPHAMET臨床試驗(yàn)(NCT04396223)，預(yù)計(jì)納入26例低危GTN患者，PD-L1抑制劑Avelumab聯(lián)合甲氨蝶呤作為一線方案治療，評(píng)估其安全性及有效性。該臨床試驗(yàn)為I/II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2022年6月1日統(tǒng)計(jì)初步結(jié)果，2023年7月1日試驗(yàn)結(jié)束。向陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)注冊(cè)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT04047017)，預(yù)計(jì)納入20例接受至少兩種聯(lián)合化療的復(fù)發(fā)耐藥高?；颊?，接受Camrelizumab治療，評(píng)估療效、安全性等。試驗(yàn)預(yù)計(jì)2021年8月8日結(jié)束。期待這些研究能夠積累更多的數(shù)據(jù)，驗(yàn)證PD-1/PD-L1抑制劑在GTN中的安全性及有效性。這3項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)值得我們期待。

雖然PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)研究如火如荼，但因不同種類(lèi)惡性腫瘤的異質(zhì)性，PD-1/PD-L1抑制劑的客觀反應(yīng)率差異較大，療效好可高達(dá)58%，療效差則僅有4%[12]。對(duì)于大部分使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者而言，藥物不良反應(yīng)小，耐受良好，但應(yīng)重視免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的診治。迄今為止報(bào)道的8例GTN患者中6例達(dá)CR。在GTN患者中，PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)率明顯高于其他惡性腫瘤，僅1例患者出現(xiàn)III級(jí)肝功能損害，但是樣本量過(guò)少，值得臨床擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

探索敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)用于更好地指導(dǎo)免疫抑制劑在GTN治療中患者的選擇，可更好地分配資源，實(shí)行個(gè)體化治療。據(jù)目前的病例報(bào)道結(jié)果顯示，Pembrolizumab治療后獲CR患者的PD-L1高表達(dá)(>90%或100%)，治療失敗者的PD-L1表達(dá)強(qiáng)度低(50%)。但樣本量太小，GTN中PD-L1表達(dá)水平是否能預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)率需進(jìn)一步驗(yàn)證。

表 1 Pembrolizumab治療8例GTN患者的臨床特點(diǎn)

4 總結(jié)

目前有限的病例報(bào)道顯示，PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)耐藥、復(fù)發(fā)的難治性GTN有良好療效，且大部分患者不良反應(yīng)小，耐受良好。但因樣本量小、觀察期有限，有效性、安全性、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)妊娠結(jié)局的影響等有待積累更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。