石鈺陽(yáng)何 平* 劉 奕安利智田 宇

(1、河北工業(yè)大學(xué)人工智能與數(shù)據(jù)科學(xué)學(xué)院,天津300401 2、天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津300203)

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，WHO將其分為I～I(xiàn)V級(jí)，高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率極高,嚴(yán)重威脅人們的身心健康[1]。烷化劑是惡性膠質(zhì)瘤常用的化療藥物之一,但是一些患者出現(xiàn)較高的耐藥性,使得臨床治療效果不佳[2]。近年來(lái)研究表明,烷化劑耐藥的主要原因是由于DNA修復(fù)蛋白O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)的存在。故2016年WHO做出更新，將MGMT啟動(dòng)子甲基化增加為膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，自此對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化的測(cè)定被提到了前所未有的高度[3]。

MGMT啟動(dòng)子甲基化作為腦膠質(zhì)瘤中重要的分子生物學(xué)標(biāo)記，已逐漸在臨床病理學(xué)診斷中展開(kāi)應(yīng)用，然而醫(yī)學(xué)上常用的病理免疫組化檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)并不完全可靠[4]。

放射組學(xué)將宏觀的影像量化，并客觀的預(yù)測(cè)微觀分子表達(dá)，以期于術(shù)前給予臨床及病理指導(dǎo)。多項(xiàng)研究探討了利用紋理特征預(yù)測(cè)MGMT甲基化狀態(tài)的有效性[5]，但這些特征可能不能完全表征圖像，從而限制了模型的潛力。近年來(lái)的研究通過(guò)分析多區(qū)域特征來(lái)探索腫瘤的微環(huán)境，證明了多區(qū)域圖像分析對(duì)腫瘤的診斷及預(yù)后治療有重要臨床意義[6-7]。

多項(xiàng)研究證明將量化的MRI放射組學(xué)特征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合[8-9]，建立模型可以用于臨床診斷。支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）作為一種監(jiān)督學(xué)習(xí)的分類(lèi)方法，在解決高維非線性，以及小樣本數(shù)據(jù)分類(lèi)問(wèn)題中具有很大優(yōu)勢(shì)，并且已成功應(yīng)用在基因識(shí)別和癌癥腫瘤診斷方面[10]。粒子群優(yōu)化-支持向量機(jī)(Particle Swarm Optimization-Support Vector Machine,PSO-SVM)算法較SVM算法有操作簡(jiǎn)單、能快速尋找支持向量機(jī)參數(shù)最優(yōu)組合的特點(diǎn)。本文基于多區(qū)域多參數(shù)MRI放射學(xué)特征建立PSO-SVM腦膠質(zhì)瘤MGMT分類(lèi)模型，以期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。

1 材料與方法

1.1 材料

在這項(xiàng)研究中，影像學(xué)和臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于天津市某醫(yī)院放射科，包括患者的年齡、性別、膠質(zhì)瘤級(jí)別和放射組學(xué)特征。共有127例患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤。(納入級(jí)別WHO II～I(xiàn)V級(jí))；（2）預(yù)處理T1WI增強(qiáng)序列和T2WI序列影像；（3）有效MGMT甲基化狀態(tài)。

1.2 方法

1.2.1 圖像分割

該數(shù)據(jù)集包括127名患者的889個(gè)切片。由126個(gè)星級(jí)2級(jí)、98個(gè)少突2級(jí)、483個(gè)膠母4級(jí)、98個(gè)間變少突3級(jí)和84個(gè)間變星級(jí)3級(jí)膠質(zhì)瘤類(lèi)型圖像組成。除影像外，在不知任何臨床及病理資料的情況下，由2名影像科醫(yī)生參考橫軸位多序列(T2WI、DWI、ADC、FLAIR、T1WI增強(qiáng))原始圖像，共同商議確定瘤體及水腫邊界，再由其中1人逐層勾畫(huà)。

腫瘤勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)：(1)增強(qiáng)T1WI上無(wú)強(qiáng)化的腫瘤，以T2WI上腫瘤異常高信號(hào)邊緣作為瘤體邊界，再將上述輪廓復(fù)制到其它序列上；(2)增強(qiáng)T1WI上于病變內(nèi)部呈散在斑片樣不規(guī)則強(qiáng)化的腫瘤（病變于ADC圖上呈明顯不均質(zhì)性，無(wú)法區(qū)分瘤體及瘤周水腫），以T2WI上腫瘤異常高信號(hào)邊緣作為瘤體邊界，再將上述輪廓復(fù)制到其它序列上；(3)增強(qiáng)T1WI上呈明顯實(shí)性團(tuán)塊樣強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化的腫瘤，以增強(qiáng)T1WI上瘤體強(qiáng)化邊緣作為腫瘤邊界，如果強(qiáng)化以外的區(qū)域于FLAIR/T2WI上呈高信號(hào)，而于ADC上呈明顯低信號(hào)者，則需要將ADC上低信號(hào)的區(qū)域納入勾畫(huà)范圍。再將上述輪廓復(fù)制到其它序列上。水腫勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)：FLAIR像上除腫瘤外的高信號(hào)區(qū)且在TIWI-CE上顯示為低信號(hào)的區(qū)域定義為水腫區(qū)。于FLAIR上勾畫(huà)水腫邊界，再將上述輪廓復(fù)制到其它序列上，圖1顯示一個(gè)分割實(shí)例，紅色區(qū)域?yàn)槟[瘤，綠色區(qū)域?yàn)樗[。

圖1 FLAIR上的分割結(jié)果

1.2.2 特征提取與特征選擇

實(shí)驗(yàn)中，我們對(duì)每名患者均分別從腫瘤區(qū)域（T1WI增強(qiáng)、T2WI、FLAIR和ACD序列）和水腫區(qū)域（T2WI、FLAIR和ACD序列）中每個(gè)序列各提取1029個(gè)特征。提取的特征包括三種特征集：（1）247個(gè)一階統(tǒng)計(jì)量用于描述圖像的體素強(qiáng)度分布；（2）767個(gè)紋理特征用于反映圖像表面的特性；（3）15個(gè)形狀特征用于描述感興趣區(qū)域(Region Of Interest,ROI)的三維大小和形狀。

高維數(shù)據(jù)處理時(shí)，我們采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)降維方法。如圖2所示，MIN-MAX歸一化后的1029維放射組學(xué)特征經(jīng)過(guò)PCA，保留原始數(shù)據(jù)95%以上的信息，降到30維進(jìn)行建模，既保留了原始數(shù)據(jù)的重要信息又提高了模型的效率和準(zhǔn)確率。

圖2 特征提取示例

1.2.3 支持向量機(jī)

SVM是一種基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，它以分類(lèi)的泛化性能為目標(biāo)，分布意義下錯(cuò)誤率最小。對(duì)于有限的訓(xùn)練樣本具有較高的學(xué)習(xí)能力，非訓(xùn)練樣本具有良好的預(yù)測(cè)能力，因此，適用于腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)分類(lèi)這種非線性問(wèn)題。

一個(gè)非線性可分的二分類(lèi)問(wèn)題，且兩種樣本的標(biāo)簽分別是{+1，-1},這個(gè)優(yōu)化問(wèn)題寫(xiě)成：

3 每餐食物都要有一定質(zhì)和量的蛋白質(zhì) 人體沒(méi)有為蛋白質(zhì)設(shè)立儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)，如果一次食用過(guò)量的蛋白質(zhì)，勢(shì)必造成浪費(fèi)；相反，如果食物中蛋白質(zhì)不足時(shí)，寶寶的生長(zhǎng)發(fā)育就會(huì)受影響。

根據(jù)拉格朗日對(duì)偶性，定義拉格朗日函數(shù)，其中a=（a1，a2，…，aN）T為拉格朗日乘子向量：

由于噪音的存在，引入松弛變量δ≥0解決非線性可分的問(wèn)題，懲罰因子C代表離群點(diǎn)帶來(lái)?yè)p失的嚴(yán)重程度,此時(shí)最優(yōu)化目標(biāo)和約束條件為：

此時(shí)的分類(lèi)決策函數(shù)為：

1.2.4 PSO-SVM算法

PSO-SVM算法即采用PSO算法優(yōu)化SVM核函數(shù)參數(shù)σ和懲罰因子C。對(duì)于低維平面線性不可分的數(shù)據(jù)，通過(guò)一個(gè)映射將低維平面的點(diǎn)投放到高維平面中，低維映射到高維，需要引入核函數(shù)，避開(kāi)直接在高維空間中進(jìn)行計(jì)算，引入核函數(shù)k，分類(lèi)決策函數(shù)為：

徑向基核函數(shù)(Radical Basis Function,RBF)既能實(shí)現(xiàn)非線性映射，而且參數(shù)較少，選取RBF函數(shù)作為核函數(shù)：

此時(shí)的分類(lèi)決策函數(shù)為：

上述公式中，wk為慣性因子，c1和c2為學(xué)習(xí)因子，通常c1=c2=2，φ1和φ2為[0,1]之間的隨機(jī)數(shù)。將優(yōu)化后得到的局部最優(yōu)解和全局最優(yōu)解作為支持向量機(jī)的核函數(shù)和懲罰參數(shù)，帶入到支持向量機(jī)的目標(biāo)函數(shù)中，優(yōu)化后的目標(biāo)函數(shù)對(duì)腦膠質(zhì)數(shù)據(jù)達(dá)到最高的精確度。

1.2.5 基于PSO-SVM的腦膠質(zhì)瘤MGMT分類(lèi)模型

依據(jù)前面所述的SVM算法原理、PSO優(yōu)化算法以及PCA降維方法，建立基于PSO-SVM算法的MGMT甲基化狀態(tài)分類(lèi)模型。把127名患者樣本分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，其中訓(xùn)練集99例，包括57例MGMT啟動(dòng)子甲基化，42例MGMT啟動(dòng)子未甲基化；測(cè)試集28例，包括19例MGMT啟動(dòng)子甲基化，9例未甲基化。

基于PSO-SVM的腦膠質(zhì)瘤MGMT分類(lèi)流程圖如圖3所示，示意圖顯示了圖像分割、特征提取、特征選擇和建模過(guò)程。建立具有多區(qū)域多參數(shù)MRI放射組學(xué)模型，首先，對(duì)從MRI提取出的放射組學(xué)特征進(jìn)行MIN-MAX處理并降維；其次，不同序列的樣本訓(xùn)練集均以RBF函數(shù)作為核函數(shù)，同時(shí)引入PSO算法優(yōu)化分類(lèi)模型，得到最優(yōu)懲罰因子C和核函數(shù)參數(shù)g；最后，將多參數(shù)MRI放射組學(xué)特征和支持向量機(jī)最優(yōu)參數(shù)組合，構(gòu)建模型。

圖3 PSO-SVM腦膠質(zhì)瘤MGMT分類(lèi)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC）對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估,AUC為ROC曲線的下面積，是一種衡量學(xué)習(xí)器優(yōu)劣的性能指標(biāo)。

2 結(jié)果

本文將從腦瘤區(qū)域和水腫區(qū)域提取出的7組特征與PSO-SVM算法結(jié)合，模型中有兩個(gè)重要的參數(shù)，c是懲罰系數(shù)，即對(duì)誤差的寬容度，c過(guò)大或小，泛化能力變差，g是RBF核函數(shù)的自帶參數(shù)，影響支持向量個(gè)數(shù)，支持向量個(gè)數(shù)影響訓(xùn)練與預(yù)測(cè)速度。在PSO-SVM模型中，腦膠質(zhì)瘤MGMT甲基化狀態(tài)檢測(cè)精度均能達(dá)到90%以上，表明提出分類(lèi)方案評(píng)估的整體診斷性能較好。其中，預(yù)測(cè)集相應(yīng)序列特征模型中，水腫區(qū)T2WI（96%，AUC=0.89 ）和ADC序列（100%，AUC=0.90 ）特征的測(cè)試結(jié)果高于腫瘤區(qū)T2WI（92%，AUC=0.73 ）和ADC序列（90%，AUC=0.77 ）。結(jié)果最好的情況是水腫區(qū)ADC序列特征，c和g的值分別為23和0.001 ,程序運(yùn)行時(shí)間約26秒，在訓(xùn)練集中AUC為0.98 ，準(zhǔn)確率為100%，在測(cè)試集中進(jìn)一步證實(shí)預(yù)測(cè)性能，AUC為0.90 ，準(zhǔn)確率為100%，腦膠質(zhì)瘤樣本全部分類(lèi)正確。腦膠質(zhì)瘤樣本全部分類(lèi)正確。PSO-SVM模型在腫瘤及水腫區(qū)域預(yù)測(cè)性能如表1所示。

表1 PSO-SVM在腫瘤及水腫區(qū)域預(yù)測(cè)性能

圖4用ROC曲線評(píng)價(jià)模型的診斷性能，圖4（a）顯示了在腫瘤區(qū)域，基于T1WI序列中提取的多參數(shù)放射學(xué)特征預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤MGMT甲基化狀態(tài)結(jié)果最好，訓(xùn)練集AUC達(dá)到0.95 ,在測(cè)試集中進(jìn)一步驗(yàn)證，AUC為0.88 。圖4（b）顯示了水腫區(qū)域，基于ADC序列中提取的多參數(shù)放射學(xué)特征預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤MGMT甲基化狀態(tài)效果最好，訓(xùn)練集AUC高達(dá)0.98 ，在測(cè)試集中進(jìn)一步驗(yàn)證，AUC為0.90 。

圖4 訓(xùn)練集和測(cè)試集的受試者工作特性(ROC)曲線

腫瘤區(qū)T1WI增強(qiáng)序列在測(cè)試集中，25/28例預(yù)測(cè)正確，3/28例預(yù)測(cè)錯(cuò)誤；水腫區(qū)ADC序列在測(cè)試集全部預(yù)測(cè)正確，顯示出更好的診斷性能。此外，本文實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練集和測(cè)試集樣本放射學(xué)圖像分別從兩個(gè)機(jī)器進(jìn)行掃描，訓(xùn)練模型可以應(yīng)用于測(cè)試集，表明模型具有較強(qiáng)魯棒性。

文獻(xiàn)[11]Xi等人證明T1WI、T2WI以及增強(qiáng)T1WI序列放射組學(xué)特征作為預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中MGMT啟動(dòng)子甲基化潛在影像學(xué)標(biāo)記，訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為86.59 %，測(cè)試集準(zhǔn)去率為80%。本研究擴(kuò)大數(shù)據(jù)集，表明這些放射組學(xué)特征在星型細(xì)胞瘤、間變少突和間變星形膠質(zhì)瘤中預(yù)測(cè)效果依然良好，測(cè)試集準(zhǔn)確率高達(dá)90%～96%。文獻(xiàn)[12]Yoon RG等人報(bào)道ADC值與MGMT啟動(dòng)子甲基化和預(yù)后相關(guān)，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在腫瘤區(qū)T1WI增強(qiáng)、T2WI和FLAIR序列預(yù)測(cè)精度高于ADC序列預(yù)測(cè)精度，這與文獻(xiàn)[13]Wei等人的研究一致，但是Wei等人研究?jī)H限于星型細(xì)胞瘤，且觀察的ADC成像分辨率相對(duì)較低，本研究結(jié)果表明，增加其它類(lèi)膠質(zhì)瘤后，水腫區(qū)ADC序列模型預(yù)測(cè)性能最佳。

3 討論

此外，大多數(shù)研究只針對(duì)腫瘤區(qū)單參數(shù)或者多參數(shù)MRI特征分析，文獻(xiàn)[14]Lemee等人發(fā)現(xiàn)GBM在水腫區(qū)存在遺傳異質(zhì)性，文獻(xiàn)[15]Zhi-Cheng Li等人發(fā)現(xiàn)，水腫區(qū)模型可以識(shí)別膠質(zhì)瘤的影像學(xué)預(yù)測(cè)因子。我們的研究基于腫瘤區(qū)和水腫區(qū)提取了一階、形狀和紋理特征三類(lèi)特征，全面的反映微環(huán)境中顆粒結(jié)構(gòu)差異信息以及MGMT甲基化相關(guān)的重要原型成像特征，提高了預(yù)測(cè)性能，多區(qū)域多參數(shù)MRI鑒別腦膠質(zhì)瘤MGMT甲基化狀態(tài)是一種高效的輔助診斷方法。

目前研究存在幾個(gè)局限性：（1）數(shù)據(jù)集臨床資料樣本少，未來(lái)尋求更大的數(shù)據(jù)集來(lái)建立模型，提高模型魯棒性；（2）本文中描述腫瘤和水腫ROI的人工分割方法耗時(shí)耗力，引用基于深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)分割方法，可以提高我們模型和臨床診斷的客觀性。

綜上所述，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與腫瘤耐藥及患者預(yù)后關(guān)系密切，MGMT啟動(dòng)子甲基化能夠促進(jìn)化學(xué)治療藥物對(duì)腫瘤的抑制作用，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)作為了腦膠質(zhì)瘤的重要分子標(biāo)記物，該項(xiàng)分子測(cè)評(píng)已經(jīng)逐漸在臨床診斷中展開(kāi)應(yīng)用。根據(jù)MRI影像特征與分子之間的聯(lián)系可以預(yù)測(cè)病理結(jié)果為臨床提供指導(dǎo)，本文基于多區(qū)域多參數(shù)MRI放射組學(xué)特征建立PSO-SVM模型鑒別腦膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，結(jié)果表明，本研究的腫瘤及水腫區(qū)模型均能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，且是一種無(wú)創(chuàng)高效的方法，臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的預(yù)判，為患者制定更完善的個(gè)性化診療及病理診斷。