張文麗，許 蕾，張 倩，李晉萌

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院血液內(nèi)科 廣東 深圳 518000）

侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL）好發(fā)于中青年，臨床少見，有明顯的種族傾向，亞洲和拉丁美洲較多見[1-3]。該病至今尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，文獻中使用的最常見的化療方案是CHOP方案，但這種治療方案的療效欠佳，大多數(shù)接受傳統(tǒng)的化療患者在治療效果不佳[4]。本文回顧性分析了2010年1月—2020年9月診治的23例ANKL患者，評估總結(jié)以上患者的治療結(jié)果，旨在為ANKL患者尋求安全有效的治療方案。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2020年9月北京大學(xué)深圳醫(yī)院血液內(nèi)科收治的23例經(jīng)組織病理學(xué)和免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)確診的ANKL患者。男15例，女8例，中位年齡41歲。所有的患者不明原因的發(fā)燒超過3周后收入我科（中位數(shù)，28 d）。其他癥狀包括盜汗（22例）,消瘦（22例），肝脾腫大（23例），淋巴結(jié)腫大（2例），多漿膜腔積液（5例），僅3例顯示白細(xì)胞增多超過10×109/L。剩下的20例出現(xiàn)全血細(xì)胞減少癥。只有3例可見明顯的大顆粒淋巴細(xì)胞增多，8例外周血可見不典型異型淋巴細(xì)胞。16例有明顯的肝酶水平升高，其中6例出現(xiàn)黃疸與凝血功能障礙。20例CT顯示合并間質(zhì)性肺炎，其中18位患者出現(xiàn)呼吸困難需要吸氧治療。17例出現(xiàn)低蛋白血癥及腎功能異常，包括不同程度的低鉀血癥和低鈉血癥。全部患者EBV-DNA陽性?；颊吲R床基本資料，見表1。

表1 23例ANKL患者臨床基本資料

表1（續(xù)）

1.2 方法

14例患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）；6例患者接受依托泊苷及糖皮質(zhì)激素治療，其中2例患者同時結(jié)合連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT），臨床情況改善后予GDLP（吉西他濱、順鉑、地塞米松、左旋門冬酰胺酶）化療；2例患者僅接受糖皮質(zhì)激素治療；1例患者行白細(xì)胞分離術(shù)及羥基脲治療后予GDP+PEGASP化療。部分患者的臨床情況改善后予CHOP+L-ASP或SMILE（甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、左旋門冬酰胺酶）治療?；颊卟l(fā)癥和治療結(jié)果，見表2。

表2 23例ANKL患者并發(fā)癥和治療結(jié)果

表2（續(xù)）

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按惡性淋巴瘤Cheson修訂標(biāo)準(zhǔn)[4]進行療效評估；療效標(biāo)準(zhǔn)評價：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。總生存期（OS）為自開始化療至死亡或末次隨診的時間（注明是否仍生存）。隨訪時間從化療結(jié)束始至死亡、失訪或研究確定的隨訪截止日期。

2.結(jié)果

所有23例隨訪數(shù)據(jù)，其中最長的隨訪時間為49周，平均時間是8周（1～49周），20例病人死于白血病復(fù)發(fā)，4例患者有過較長的完全緩解期。1例患者異基因造血干細(xì)胞移植后存活超過1年，患者最后死于間質(zhì)性肺炎。肝衰竭（43.5%）和呼吸衰竭（56.5%）是導(dǎo)致患者死亡的2個主要原因。平均生存期（OS）為56 d（1～1163 d）。肝細(xì)胞性黃疸（TBIL ＞34.2 mmol/L）被認(rèn)為是一個早期死亡的高危因素，見圖1。其它評估因素有年齡、臨床癥狀，LGL數(shù)量，胸腔積液，體能狀態(tài)，間質(zhì)性肺炎，國際預(yù)后指數(shù)，LDH和EBV-DNA。

圖1 Kaplan-Meier曲線顯示與危險因素有關(guān)的總體存活率曲線

3.討論

ANKL引起多器官功能衰竭（MOF）的機制除了白血病細(xì)胞浸潤直接破壞器官外，可能與LGL大量釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[5-8]。在我們的研究中，有4例患者CHOP+L-asp無效，但改用吉西他濱后有3例取得緩解，臨床癥狀迅速緩解，EBV-DNA轉(zhuǎn)陰。有1例患者白細(xì)胞分離后予GDP+PEG-ASP獲得緩解，2例患者使用依托泊苷及糖皮質(zhì)激素減輕腫瘤負(fù)荷，結(jié)合CRRT治療，全身癥狀迅速緩解，肝脾縮小，多漿膜腔積液吸收，隨之予GDLP化療，皆獲得緩解。以上患者都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)。

綜上所述，依托泊苷減輕腫瘤負(fù)荷，結(jié)合CRRT治療，緩解臨床癥狀及改善多臟器功能衰竭后再進行吉西他濱聯(lián)合L-asp方案在ANKL有一定療效，值得進一步行多中心、大樣本的臨床研究其有效性和安全性。