戴 冰 ，占 美 ，田方圓 ，蔣學(xué)華

（1. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

惡性胸腔積液（MPE）為晚期肺癌常見并發(fā)癥，易反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致療效欠佳，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且與不良預(yù)后相關(guān)［1］。有效管理MPE 仍是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與MPE 的形成有關(guān)，一項(xiàng)肺腺癌模型小鼠試驗(yàn)顯示，VEGF 受體磷酸化可抑制MPE的形成［2］。貝伐珠單抗屬人源化的單克隆抗體，可阻斷循環(huán)中的VEGF 與其受體結(jié)合。有研究證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）胸腔灌注治療MPE 的臨床療效和安全性，但該藥胸腔灌注屬超藥品說明書用藥，腔內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆嵌合抗體（BEV）的具體應(yīng)用尚無(wú)明確共識(shí)，對(duì)于給藥劑量、間隔和療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究中通過網(wǎng)狀Meta 分析對(duì)不同劑量貝伐珠單抗胸腔灌注治療MPE 的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為規(guī)范貝伐珠單抗臨床超藥品說明書用藥提供更多循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型，國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或非隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)表時(shí)間及研究地域不限。研究對(duì)象，經(jīng)胸部超聲或CT 等檢查提示有胸腔積液，且積液中找到惡性腫瘤細(xì)胞的患者。干預(yù)措施，試驗(yàn)組患者胸腔灌注化療藥聯(lián)合不同劑量貝伐珠單抗，對(duì)照組患者單用胸腔灌注化療藥。主要結(jié)局指標(biāo)，總有效（CR ＋PR）率，包括完全緩解（CR，胸腔積液及相關(guān)癥狀完全消失，并持續(xù)4 周）和部分緩解（PR，胸腔積液減少1／2 以上，癥狀明顯減輕并持續(xù)4 周）；不良反應(yīng)發(fā)生情況。次要結(jié)局指標(biāo)，包括總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、VEGF 含量、生活質(zhì)量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)告；非癌性胸腔積液的文獻(xiàn)；回顧性研究；單臂試驗(yàn)；無(wú)法獲取數(shù)據(jù)或治療方案描述不清的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、Embase、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2020 年7 月30 日。英 文 檢 索 詞 為 “Bevacizumab”“Avastin”“hydrothorax”“pleura effusion”，中文檢索詞為“貝伐珠單抗”“阿瓦斯汀”“安維汀”“胸水”“胸腔積液”。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，若遇分歧與第三方討論后決定。提取的主要信息包括作者及發(fā)表年限、研究類型、患者基本信息及臨床特征、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、干預(yù)治療措施、結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)非隨機(jī)對(duì)照研究按紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

網(wǎng)狀 Meta 分析采用 Stata 13.1 軟件和 R 3.4.1 軟件，Meta 分析采用 RevMan 5.3 軟件?？傆行室员戎当龋∣R）及其 95%置信區(qū)間（CI）表示。采用 χ2檢驗(yàn)分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α ＝0.10），若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。↖2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若＞50%，討論異質(zhì)性原因后，必要時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢共獲得906 篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后，最終納入16 篇［3－18］。文獻(xiàn)篩選流程見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)特征

16 篇納入文獻(xiàn)的研究人群均為國(guó)內(nèi)患者，其中13 項(xiàng)為RCT，3 項(xiàng)為對(duì)照研究。所有研究中均以貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物進(jìn)行胸腔灌注，同時(shí)給予全身化療。其中貝伐珠單抗的單次給藥劑量9 項(xiàng)研究為5 mg／kg，6 項(xiàng)研究為 300 mg，1 項(xiàng)研究為 200 mg；在單次給藥為5 mg ／kg（本研究近似為 300 mg）或 300 mg 的研究中，有5 項(xiàng)研究給藥頻次為每 3 周 1 次，5 項(xiàng)研究為每 2 周1 次，5 項(xiàng)研究為每周 1 次。詳見表 1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

13 項(xiàng)［3－6，8－10，12－14，16－18］為 RCT 研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖 2，其中有 5 篇［9－10，14，17－18］描述了隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，均未采用盲法，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏。3 項(xiàng)研究為回顧性研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.4 總有效率網(wǎng)狀Meta 分析

16 項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率。各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝11%），采用固定效應(yīng)模型 Meta 分析。共有5 項(xiàng)干預(yù)措施參與網(wǎng)狀Meta 分析：化療＋貝伐珠單抗每周150 mg、化療 ＋貝伐珠單抗每3 周200 mg、化療 ＋貝伐珠單抗每周300 mg、化療＋貝伐珠單抗每周100 mg，以及單純化療。證據(jù)關(guān)系見圖3（線的粗細(xì)代表納入研究數(shù)量的多少，點(diǎn)的大小代表各干預(yù)措施下患者數(shù)的多少）?；煟惙ブ閱慰姑恐?00 mg 的總有效率并不優(yōu)于化療 ＋ 貝伐珠單抗每周 150 mg［ OR ＝ 1.40，95% CI（0.45，5.30）］和化療 ＋ 貝伐珠單抗每周 200 mg［ OR ＝1.60，95% CI（0.18，16.00）］，見圖 4。采用 SUCRA 法對(duì)5 種干預(yù)措施的總有效率排序結(jié)果可見，化療＋貝伐珠單抗每 3 周 200 mg ＞每周 150 mg ＞每周 300 mg ＞每周100 mg ＞單純化療。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig.2 Bar graph of bias risk

表2 納入研究NOS 量表評(píng)價(jià)結(jié)果（分）Tab.2 Evaluation results of NOS scale included in the study（point）

2.5 亞組網(wǎng)狀Meta 分析

有 15 項(xiàng)研究［3－6，8－18］單次給藥劑量為 5 mg ／kg 或300mg，其中 6 項(xiàng)［4－5，10－11，14－15］為每 3 周 1 次，4 項(xiàng)［3，8，17－18］為每2 周 1 次，5 項(xiàng)［6，9，12－13，16］為每周 1 次，見圖 5。結(jié)果顯示，每2 周1 次聯(lián)合給藥效果最佳，其次是每周1 次［ OR ＝0.69，95% CI（0.19，2.20）］。概率排序?yàn)槁?lián)合給藥每 2 周1 次 ＞每周1 次 ＞每3 周1 次 ＞單純化療。

圖3 5 項(xiàng)干預(yù)措施治療惡性胸腔積液的網(wǎng)狀關(guān)系圖Fig.3 The network diagram of five interventions for treating malignant pleural effusion

2.6 不良反應(yīng)分析

由于研究報(bào)道的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)較少，未能進(jìn)行定量分析?；仡櫧谘芯?，CHEN 等［19］將貝伐珠單抗分為低劑量組（每周100 mg，每3 周200 mg）和高劑量組（每周200 mg，每3 周400 mg），接受低劑量治療的患者有更長(zhǎng)的總生存期（17.40 個(gè)月比 14.00 個(gè)月），接受高劑量治療的患者有更長(zhǎng)的 PFS（6.65 個(gè)月比 6.30 個(gè)月），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.083，P ＝0.090）。有研究表明，高劑量的貝伐珠單抗可能引起內(nèi)分泌異常［20］。CHEN 等［19］的研究表明，高劑量組3 級(jí)以上貝伐珠單抗不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組，嚴(yán)重毒性反應(yīng)為蛋白尿、血栓、高血壓和胃腸道穿孔。

圖4 5 項(xiàng)干預(yù)措施治療惡性胸腔積液的網(wǎng)狀Meta 分析森林圖A.Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B.Chemotherapy ＋ bevacizumab（150 mg per week）C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.Chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week） E.ChemotherapyFig.4 Forest plot of network Meta －analysis：Efficacy of five interventions in the treatment of malignant pleural effusion

圖5 不同給藥頻次下的網(wǎng)狀Meta 分析森林圖A.Chemotherapy ＋ bevacizumab （once every three weeks） B. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once every two weeks）C. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once a week） D.ChemotherapyFig.5 Forest plot of network Meta － analysis：Efficacy of different frequency of administration in the treatment of malignant pleural effusion

2.7 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型及固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果一致，提示本研究結(jié)果可靠。以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖6。各研究散點(diǎn)基本呈對(duì)稱分布，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

MPE 為晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其治療的主要目標(biāo)是緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量。VEGF 對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）MPE 的診治具有重要意義。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MPE 的診斷在生化分析、細(xì)胞病理學(xué)、胸腔積液影像學(xué)檢查等方面取得了很大進(jìn)展。大量研究證明，貝伐珠單抗治療MPE 安全、有效，特別是對(duì)于NSCLC，可改善NSCLC 和MPE 患者的生活質(zhì)量，一定程度提高生存率。但以往的研究主要探討與傳統(tǒng)治療的效果相比，而常忽略優(yōu)化最佳劑量。本研究結(jié)果顯示，化療＋貝伐珠單抗每周150 mg 及每3 周200 mg 劑量下的總有效率較好，由于每3 周200 mg 劑量?jī)H1 項(xiàng)研究支撐，結(jié)果可能存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而2 種劑量的OR 值≈1，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)報(bào)道較多的單次給藥為300 mg（或約等于）的研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每2 周1 次給藥時(shí)的效果優(yōu)于每周或每3 周1 次。因此當(dāng)臨床采用每次300 mg 給藥時(shí)，推薦每2 周1 次給藥方式。

圖6 總有效率的倒漏斗圖A. Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B. Chemotherapy ＋bevacizumab（150 mg per week） C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week）E. ChemotherapyFig.6 Inverted funnel plot of total effective rate

本研究存在一些局限性。第一，各研究樣本量小；第二，納入研究質(zhì)量普遍較低，多數(shù)研究未表明隨機(jī)方法；第三，多數(shù)納入的患者接受了不同方案的全身抗腫瘤治療。另外，為了方便對(duì)不同研究進(jìn)行劑量分組，參照 CHEN 等［19］和 KEUNEN 等［20］的研究采用了平均周劑量的方法，但由于多數(shù)研究未報(bào)道總治療時(shí)間，因此治療時(shí)間的長(zhǎng)短是否會(huì)影響結(jié)果仍有待驗(yàn)證。

綜上所述，臨床建議單次 300 mg（或 5 mg／kg）、每2 周1 次給藥，可帶來(lái)最大有效率的獲益，該結(jié)論尚需頭對(duì)頭的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，未來(lái)確定胸膜內(nèi)BEV的最佳劑量需要復(fù)雜的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，同時(shí)也依賴于更準(zhǔn)確的BEV 療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。