張耀瑩，李瑾，高民，張淼，張明，陳偉

肺癌是我國(guó)男性發(fā)病率和死亡率均位于首位的疾病，目前手術(shù)治療仍然是早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的主要治療方法，可以達(dá)到根治的效果。雖然手術(shù)[1]、麻醉以及圍手術(shù)期護(hù)理技術(shù)較以往有了很大的提高，該人群死亡率在逐漸降低，可是術(shù)后肺部并發(fā)癥(postoperative pulmonary complications，PPCs)的發(fā)生率以及對(duì)患者預(yù)后的影響仍然不容樂(lè)觀[2]。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test，CPET)在臨床上的應(yīng)用逐漸普遍，在手術(shù)與麻醉評(píng)估及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)方面也得到了廣泛認(rèn)可[3]。在肺癌患者PPCs的預(yù)測(cè)中，目前國(guó)外有較多研究將CPET指標(biāo)納入討論[4-5]，國(guó)內(nèi)卻很少，至今仍然沒(méi)有明確的指南與共識(shí)。本研究擬將CPET與臨床指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，探索PPCs發(fā)生的影響因素，以期為術(shù)前采取針對(duì)性干預(yù)措施，從而改善患者的預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月～2019年10月在我院胸外科住院行胸腔鏡肺切除術(shù)(video-assisted thoracic surgery, VATS)且首診為NSCLC患者，共納入95例，其中男55例，女40例；年齡50～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維支氣管鏡活檢或術(shù)中病理診斷為NSCLC的患者；胸腔鏡手術(shù)治療；神志清楚，可以正常溝通、具有良好的理解力、生命體征平穩(wěn)，能配合CPET檢查者；此前未接受放化療或其他藥物、胸部手術(shù)干預(yù)治療；既往無(wú)規(guī)律運(yùn)動(dòng)習(xí)慣(即每周3次以上，每次大于30min)；已簽署手術(shù)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：CPET檢查禁忌癥者；近期安靜心電圖顯示嚴(yán)重心肌缺血、心肌梗死及其他急性心臟事件；引起血流動(dòng)力學(xué)改變的未控制的心律失常；肥厚型心肌病或其他形式的流出道狹窄；急性肺栓塞或肺梗死；在運(yùn)動(dòng)中加重的神經(jīng)肌肉、肌肉骨骼及風(fēng)濕性疾病等；手術(shù)禁忌癥 病灶出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者以及合并其他惡性腫瘤患者；重要器官病變尚未穩(wěn)定；急性全身感染伴發(fā)熱、全身疼痛或淋巴結(jié)腫大；嚴(yán)重肺氣腫、間質(zhì)性肺炎、廣泛的胸腔黏連等；肺葉切除數(shù)≥2；精神異常及運(yùn)動(dòng)障礙；術(shù)中因突發(fā)情況出現(xiàn)中轉(zhuǎn)開(kāi)胸的患者。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)(倫理編號(hào)：XZXY-LJ-20191114-032)。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 將95例NSCLC患者按照是否發(fā)生PPCs分成并發(fā)癥組30例和非并發(fā)癥組65例。PPCs是指術(shù)后7d內(nèi)發(fā)生≥1種肺部并發(fā)癥，診斷標(biāo)準(zhǔn)為[6]：①肺部感染：主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，雙側(cè)或單側(cè)肺內(nèi)有濕性羅音或敲擊音，胸部CT或胸部X線表現(xiàn)為新的或進(jìn)行性滲出性病變；次要證據(jù)為發(fā)熱，體溫≥38℃，外周血白細(xì)胞≥10×109/L，痰深部細(xì)菌培養(yǎng)和纖維支氣管鏡檢查分泌物和灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性。②呼吸衰竭：在室內(nèi)環(huán)境，術(shù)后動(dòng)脈血氧飽和度<60 mmHg時(shí)，當(dāng)動(dòng)脈血氧飽和度與吸氣氧分?jǐn)?shù)之比<300，脈搏血氧儀測(cè)定動(dòng)脈血氧飽和度<90%或者需要氧療。③胸腔積液：胸片顯示肋膈角變鈍，直立狀態(tài)下同側(cè)膈肌鋒利邊界消失。④肺不張：縱膈、肺門(mén)及膈肌向受累側(cè)移位導(dǎo)致肺部透明度下降，代償性肺膨脹過(guò)度。⑤氣胸：胸膜腔內(nèi)充滿積氣并且無(wú)包繞臟胸膜的血管床。⑥支氣管痙攣：新出現(xiàn)的呼氣性哮鳴音需要用支氣管舒張劑治療。⑦吸入性肺炎：吸入胃內(nèi)返流物引起的急性肺損傷。

1.3 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 采用南京瀚雅心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試設(shè)備(規(guī)格型號(hào)：SMAX58CE)，開(kāi)始前先對(duì)儀器進(jìn)行氣體流量的校準(zhǔn)。要求患者在非空腹情況下，掌握運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)不適時(shí)的非言語(yǔ)表達(dá)方法后坐于功率車上，用面罩遮住口鼻并固定，檢查無(wú)漏氣后將能耗測(cè)試系統(tǒng)連接到監(jiān)護(hù)儀上進(jìn)行血氧飽和度、心電和血壓監(jiān)測(cè)。接著采用癥狀限制性連續(xù)踏車功率遞增運(yùn)動(dòng)方案，患者先靜坐3min，接著無(wú)負(fù)荷踏車熱身3min，再按照10～15w/min的遞增速度增加至停止運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中時(shí)刻注意患者各項(xiàng)生命體征的變化，之后進(jìn)行6min的恢復(fù)期無(wú)負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。結(jié)束后，觀察患者5～10min，待各項(xiàng)生命體征恢復(fù)正常后，準(zhǔn)予離開(kāi)。

1.4 資料收集 ①基線資料：收集患者入院時(shí)相關(guān)年齡、性別、吸煙狀況、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、合并癥、病理類型和手術(shù)部位等基線資料；②臨床資料：術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間；③CPET指標(biāo)：術(shù)前完善CPET檢查并收集功率(work, W)、功率占預(yù)計(jì)值百分比(predicted work%, W%pred)、峰值攝氧量(peak oxygen uptake, peak VO2)、峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值百分比(predicted peak oxygen uptake%, peak VO2%pred)、峰值公斤攝氧量(peak kilogram oxygen uptake, peak VO2/kg)、無(wú)氧域(anaerobic threshold，AT)、氧脈搏(oxygen pulse, peak VO2/HR)、氧脈搏占預(yù)計(jì)值百分比(predicted oxygen pulse%, peak VO2/HR%pred)、二氧化碳通氣當(dāng)量斜率(the ventilatory equivalent for carbon dioxide slope, VE/VCO2slope)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床基線資料單因素分析比較 并發(fā)癥組的年齡、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及冠心病患病人數(shù)均大于非并發(fā)癥組患者(均P<0.05)，其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床基線資料單因素分析比較 例，%

2.2 2組患者CPET參數(shù)單因素分析比較 并發(fā)癥組患者的Work、peak VO2、peak VO2%pred、peak VO2/Kg、peak VO2/HR、peak VO2/HR%pred均低于非并發(fā)癥組(均P<0.05)；并發(fā)癥組患者的VE/VCO2slope高于非并發(fā)癥組(P<0.05)；W % pred、AT值2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2，3。

表2 2組患者CPET參數(shù)單因素分析比較 M(P25，P75)

2.3 PPCs影響因素的多因素Logistic回歸分析 將2組患者單因素分析結(jié)果P值<0.2的因素經(jīng)Logis-tic多因素回歸擬合后，篩選出年齡>62歲、BMI<22.5kg/m2、出血量>100ml和peak VO2/HR%pred均是PPCs發(fā)生的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)，其余因素均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。根據(jù)上述Logistic回歸的結(jié)果，利用4個(gè)因素得出的β系數(shù)預(yù)測(cè)是否發(fā)生PPCs的危險(xiǎn)得分Logit(P)：Logit(P)=0.437+1.837×年齡(年齡>62歲=1；年齡≤62歲=0)+1.668×BMI(BMI<22.5kg/m2=1；BMI≥22.5kg/m2=0)-0.037×peak VO2/HR%pred+1.641×出血量(出血量>100ml=1；出血量≤100ml=0)，并可以按照以下公式計(jì)算得到每一個(gè)受試者發(fā)生PPCs的預(yù)測(cè)概率：

表3 2組患者CPET參數(shù)單因素分析比較

表4 PPCs影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 PPCs危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析 將多因素Logistic回歸分析中得到的年齡、BMI、出血量和peak VO2/HR% pred四個(gè)獨(dú)立影響因子，進(jìn)行ROC曲線分析，進(jìn)一步確定此診斷模型的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示AUC為0.836，對(duì)PPCs預(yù)測(cè)的靈敏度為93.33%，特異度為63.08%，95%CI范圍：0.746～0.904，見(jiàn)圖1。

圖1 PPCs危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析

3 討論

在胸腔鏡肺癌切除術(shù)患者中，PPCs的發(fā)生與術(shù)后發(fā)病率和死亡率有直接關(guān)系。一直以來(lái)，很多研究都在找尋PPCs的危險(xiǎn)因素，嘗試通過(guò)術(shù)前干預(yù)并改善相關(guān)因素，以期達(dá)到降低PPCs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡>62歲患者發(fā)生PPCs的可能性是年齡≤62歲患者的6.51倍。與以往研究結(jié)論年齡>65歲相似[7]。有研究顯示，行肺癌切除術(shù)的老年患者在術(shù)后的7年中死于心肺并發(fā)癥的比例要高于肺癌本身[8]。隨著年齡增長(zhǎng)，老年患者的身體功能和免疫功能下降，支氣管粘膜水平宿主防御系統(tǒng)減弱[9-10]，這可能是高齡患者易發(fā)生術(shù)后肺炎的原因。國(guó)內(nèi)外有不少研究指出[11-13]，較高的BMI可能是肺癌的保護(hù)因素，且隨著B(niǎo)MI的升高，肺癌及圍手術(shù)期的不良事件發(fā)生率呈U型改變[14]。這與傳統(tǒng)的高BMI與疾病的發(fā)生成正相關(guān)觀念相反，從而引起了臨床及科研人員的重視。本試驗(yàn)中結(jié)果顯示BMI<22.5kg/m2的患者更容易出現(xiàn)PPCs，一定程度上說(shuō)明了較高的BMI是肺癌及圍手術(shù)期的保護(hù)因素，可能對(duì)患者的預(yù)后具有積極作用。沈毅等[15]通過(guò)對(duì) 278 例行手術(shù)治療的肺癌患者按BMI分組后觀察其對(duì)術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)低BMI是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前BMI是手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立影響因素，超重組患者預(yù)后較好。同樣有研究得出結(jié)論[16]，認(rèn)為過(guò)高的BMI是術(shù)后院內(nèi)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BMI對(duì)肺癌術(shù)后的預(yù)后影響尚存在爭(zhēng)議，其作為保護(hù)因素的可能機(jī)理應(yīng)作進(jìn)一步探討。

除了患者自身因素外，手術(shù)相關(guān)的影響因子也需要引起注意。本研究結(jié)果示，當(dāng)術(shù)中出血量>100mL時(shí)，發(fā)生PPCs的風(fēng)險(xiǎn)概率增加5.16倍。Shuang等[17]通過(guò)將429名行VATS肺葉切除NSCLC患者按照是否發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥分成2組，發(fā)現(xiàn)失血量>100ml的患者，術(shù)后有較高的PPCs發(fā)生率、更長(zhǎng)的住院時(shí)間和留管時(shí)間。Haruhiko等[18]通過(guò)研究確認(rèn)了肺癌類型和惡性程度是肺癌切除術(shù)后總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。臨床研究表明[19]，失血和手術(shù)損傷通過(guò)抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，即大量失血可能會(huì)增加對(duì)炎癥的易感性。另外，術(shù)中出血過(guò)多，需大量輸液，過(guò)多的術(shù)中補(bǔ)液容易增加殘肺的毛細(xì)血管靜水壓，易增加嚴(yán)重肺水腫和肺不張發(fā)生的可能性[20]，從而導(dǎo)致PPCs的發(fā)生。

被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)列為第五臨床生命體征的心肺功能，在胸外科的術(shù)前評(píng)估中相當(dāng)重要。CPET作為心肺功能檢查評(píng)估手段的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在很多外科領(lǐng)域已得到應(yīng)用，其原理是人體由靜止至運(yùn)動(dòng)再到恢復(fù)過(guò)程中，心、肺和骨骼肌相偶聯(lián)，監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、脈搏和氧飽和度等指標(biāo)，通過(guò)分析呼出氣體成分，綜合評(píng)估心肺儲(chǔ)備功能及運(yùn)動(dòng)耐力[21]。本研究中，多因素分析后得出peak VO2/HR%pred是PPCs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，每當(dāng)peak VO2/HR%pred增加1個(gè)單位，PPCs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)是原來(lái)的0.96倍。peak VO2/HR%pred是指攝氧量與心率之比占預(yù)計(jì)值百分比，正常應(yīng)該大于80%預(yù)計(jì)值。其值取決于每搏輸出量及動(dòng)脈血與混合靜脈血氧含量的差值，反映的是心臟每次射血的供氧能力[22]。當(dāng)peak VO2/HR%pred下降時(shí)，表示心肺功能下降，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能是每搏輸出量下降或是肺內(nèi)氧合不良。在肺切除術(shù)中，過(guò)多過(guò)快的輸液、肺淋巴管及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷都是急性肺損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素，從而影響肺內(nèi)氣體的擴(kuò)散，使血管內(nèi)的氧合能力減弱[23]。peak VO2/kg也是反映運(yùn)動(dòng)耐量以及心功能最重要的指標(biāo)之一，Alessandro等[24]指出當(dāng)peak VO2/kg<10ml/min-1/kg-1或小于35%的預(yù)計(jì)值時(shí)術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；當(dāng)peak VO2/kg>20ml/min-1/kg-1或大于75%的預(yù)計(jì)值時(shí)，兩者皆明顯降低，預(yù)后更好。本研究中此指標(biāo)并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)，需要納入更多的患者進(jìn)行分析，并且要進(jìn)行多中心驗(yàn)證。

通過(guò)本研究可以得出以下幾點(diǎn)：高齡患者在胸腔鏡肺癌切除術(shù)后易出現(xiàn)PPCs，臨床醫(yī)生應(yīng)該綜合評(píng)估患者功能狀態(tài)后予以最合適的診療方式；較高的BMI作為肺癌PPCs發(fā)生的保護(hù)因素，在術(shù)前應(yīng)該給予營(yíng)養(yǎng)支持，以期適當(dāng)增加BMI，提高患者對(duì)手術(shù)應(yīng)激的耐受程度；對(duì)于術(shù)中出血量，要求術(shù)者能提高操作水平，醫(yī)護(hù)之間配合默契，縮短手術(shù)時(shí)間，及時(shí)止血，盡可能減少患者術(shù)中出血量；由于peak VO2/HR%pred反映的是運(yùn)動(dòng)耐力和心功能，如果此項(xiàng)指標(biāo)較低，則預(yù)后不佳，需要由康復(fù)科醫(yī)生根據(jù)患者在CPET中的各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)提醒臨床醫(yī)師管理心臟功能，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的藥物治療，待患者各項(xiàng)指標(biāo)改善后再予以手術(shù)治療。

本研究不足之處在于是單中心研究，樣本量較少，代表性欠缺，接下來(lái)需要將更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者納入進(jìn)行多中心分析，進(jìn)一步增加樣本量，使試驗(yàn)結(jié)論更加完善且具有代表性。