胡巧織，王華玲，徐，△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

急性全身過(guò)敏反應(yīng)是指累及2個(gè)以上臟器的全身性即刻過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，屬于嚴(yán)重的藥物性過(guò)敏反應(yīng)［1］。其發(fā)病迅速，在皮膚黏膜改變的同時(shí)伴有危及生命的呼吸、消化或循環(huán)系統(tǒng)問(wèn)題，已成為臨床不可忽視的急癥［2］。據(jù)報(bào)道，與2005年相比，2014年美國(guó)因過(guò)敏反應(yīng)入院的急診患者增加了37.6%［3］；與1992年相比，2002年英國(guó)因速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)住院的人數(shù)增加了615%，每10萬(wàn)人年致死率為0.047［4］。該病誘因包括藥物、化學(xué)制品、蚊蟲(chóng)、食物等，但藥物為主要誘因，58%～80%的全身過(guò)敏反應(yīng)為藥源性［1，4－5］。藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)也是住院患者常見(jiàn)的嚴(yán)重藥品不良事件［6］，不僅可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用增加，還可給患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。本研究中對(duì)已發(fā)表的關(guān)于藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，統(tǒng)計(jì)并分析其發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，為臨床有效防治該疾病提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類(lèi)型，橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或隨機(jī)對(duì)照研究；2）研究對(duì)象，性別和年齡不限；3）診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究所與食物過(guò)敏及急性全身過(guò)敏反應(yīng)聯(lián)盟（NIAID／FAAN）制訂的急性全身過(guò)敏反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；4）結(jié)局指標(biāo)，全部或重癥急性全身過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率或危險(xiǎn)因素分析。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)；無(wú)法從原文中獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；如果2篇或以上文獻(xiàn)來(lái)自同一研究，選擇數(shù)據(jù)最全、報(bào)告最詳細(xì)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），搜索藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)研究，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2020年5月。同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為“急性過(guò)敏反應(yīng)”“發(fā)病率”“危險(xiǎn)因素”；英文檢索詞為“Anaphylaxis”“risk factor”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，使用統(tǒng)一表格提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論或交由第3名研究者解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀文題排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，最后進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，可通過(guò)郵件、電話聯(lián)系作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。

資料提取內(nèi)容：納入研究的基本信息，題目、第一作者、發(fā)表年份等；研究對(duì)象的基本特征；文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；結(jié)局指標(biāo)。

觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（AHRQ）關(guān)于觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該標(biāo)準(zhǔn)包括11個(gè)條目［7］。如：是否明確資料來(lái)源；是否列出病例組和對(duì)照組的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)或參考以往的出版物；是否給出鑒別患者的時(shí)間段；如果不是人群來(lái)源，則分析研究對(duì)象是否連續(xù)；評(píng)價(jià)者的主觀因素沒(méi)有掩蓋研究對(duì)象其他方面情況；描述任何為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評(píng)估；解釋排除任何患者的理由；描述如何評(píng)價(jià)和（或）控制混雜因素的措施；如果可能，解釋是如何處理丟失數(shù)據(jù)的；總結(jié)患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性；如果有隨訪，查明預(yù)期不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結(jié)果。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)［8］，包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；是否進(jìn)行分配隱藏；是否對(duì)患者、實(shí)施者及結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法；數(shù)據(jù)是否完整；是否進(jìn)行選擇性報(bào)告；是否存在其他偏倚。由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)通過(guò)討論或交由第3名研究者解決。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

共檢索到3 465篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文題后得到65篇，閱讀全文后最終納入14篇（共216 315例患者），篩選流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)情況及偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。其中，14篇文獻(xiàn)均為觀察性研究，包括隊(duì)列研究2篇［15，17］，病例對(duì)照1篇［13］，橫斷面研究11篇［9－12，14，16，18－22］；14項(xiàng)研究均符合5個(gè)條目及以上，其中8項(xiàng)研究［10，13，15－17，20－22］符合8個(gè)條目及以上。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.1 Basic information and bias risk assessment results of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

根據(jù)調(diào)查人群、藥品及結(jié)局指標(biāo)的不同，急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率差異較大。急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果顯示，抗腫瘤藥物包括西妥昔單抗、依托泊苷和奧沙利鉑的發(fā)生率較高，均在10%以上［9－11］；全身麻醉藥和造影劑的發(fā)生率分別為0.16%［13］和0.12%［22］；院內(nèi)藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.03%［21］；有速發(fā)型藥物過(guò)敏史人群中，急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率超過(guò)50%［18］。已發(fā)生急性全身過(guò)敏反應(yīng)人群中的調(diào)查結(jié)果顯示，重癥超過(guò)35%［12，14］，重癥患者中有3%～4%可能死亡［12，16］。另外，接受過(guò)全科醫(yī)師治療的患者中，有7.9%的兒童和13.8%的成人發(fā)生過(guò)藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)［19］。危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，患者或其家族有哮喘史或過(guò)敏史，患有高血壓或其他心血管疾病史，以及使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體抑制劑（ARB）通常被認(rèn)為是急性全身過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)或加重因素［12－16，18－19，22］。性別、年齡和基礎(chǔ)胰酶水平是否為危險(xiǎn)因素仍有爭(zhēng)議［9，12，14，16－17，19－22］。另外，對(duì)于某些藥物可能存在特定的危險(xiǎn)因素，如西妥昔單抗危險(xiǎn)因素為吸煙和非宮頸癌［9］；依托泊苷［9］為滴注速率過(guò)快［10］；奧沙利鉑為既往接觸該藥，尤其是間隔36個(gè)月后再次接觸［11］。詳見(jiàn)表2。

表2 急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率及危險(xiǎn)因素Tab.2 Incidence and risk factors of acute systemic anaphylaxis

3 討論

藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)是住院患者常見(jiàn)的嚴(yán)重藥品不良事件［6］，其發(fā)生常具有偶然性。偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示，根據(jù)AHRQ關(guān)于觀察性研究的11項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低。其發(fā)生率分析結(jié)果顯示，不同研究的研究對(duì)象、藥物或結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較大，在發(fā)生率差異較大且無(wú)法合并?？鼓[瘤藥物的發(fā)生率較高，在10%以上；全身麻醉藥和造影劑的發(fā)生率為0.16%和0.12%；院內(nèi)的發(fā)生率不高，僅為0.03%；但在有速發(fā)型藥物過(guò)敏史人群中的發(fā)生率超過(guò)50%；發(fā)生急性全身過(guò)敏反應(yīng)人群中重癥患者比例和死亡率均較高。危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，患者或其家族有哮喘史或過(guò)敏史、高血壓或其他心血管疾病史、使用β受體阻滯劑、ACEI或ARB通常被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素或加重因素；性別、年齡和基礎(chǔ)胰酶水平是否為危險(xiǎn)因素仍有爭(zhēng)議；另外，抗腫瘤藥物可能存在特定危險(xiǎn)因素。

本研究尚存在一定局限性：僅納入已發(fā)表的研究結(jié)果，未檢索“灰色”文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；由于各納入研究調(diào)查的對(duì)象、藥品或結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較大，故所得藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率差異較大且無(wú)法合并，可能會(huì)影響最終結(jié)果的準(zhǔn)確性；偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析雖提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，但納入研究以回顧性研究為主，存在患者信息缺失現(xiàn)象，故可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，院內(nèi)藥源性急性全身過(guò)敏反應(yīng)總發(fā)生率較低，但重癥比例和死亡率較高；某些疾病史和某些藥物可增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如哮喘史或過(guò)敏史、高血壓或其他心血管疾病史，以及使用β受體阻滯劑、ACEI或ARB是危險(xiǎn)因素或加重因素。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，尚需開(kāi)展更多的高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。