韓家偉 王歡 時(shí)霄寒 李勃 高綏之 沈碩 張國(guó)虓 蔣慧 邊云 郭世偉 金鋼

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，上海 200433；3海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，上海 200433

胰腺腺泡細(xì)胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma, PACC)是一種罕見(jiàn)的可分泌胰酶的惡性腫瘤[1]，起源于胰腺腺泡細(xì)胞和終末分支胰管，由日本學(xué)者Berne于1908年首次報(bào)道[2]。PACC占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%[2-3]，發(fā)病率較低，惡性程度高，預(yù)后較差。其組織病理學(xué)表現(xiàn)為大小相對(duì)均勻的腫瘤細(xì)胞排列成腺泡狀或?qū)嵭猿矤頪4]，分化較好的腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生胰腺外分泌酶，主要包括胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰糜蛋白酶[3]。PACC發(fā)病原因尚不明，染色體不穩(wěn)定性、基因突變等可能在其發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起到一定的促進(jìn)作用[5]。本研究總結(jié)34例PACC患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、基因突變及隨訪資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

資料與方法

一、臨床資料

收集2009年12月至2018年7月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科收治的34例經(jīng)病理證實(shí)的PACC患者的臨床資料。其中男性23例(68%)，女性11例(32%)。年齡25～75歲，平均54歲。體重指數(shù)為17.6～34.0 kg/m2，平均22.7 kg/m2；其中<18.5kg/m23例(9%)，18.5～24.0 kg/m223例(68%)，>24.0 kg/m28例(23%)。

二、方法

記錄患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、手術(shù)方式、切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查結(jié)果。腫瘤分期依據(jù)第8版美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)標(biāo)準(zhǔn)。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胰腺腫瘤組織α1抗凝乳蛋白酶(α1-ACT)、極低分子量細(xì)胞角蛋白(CAM5.2)、突觸素(Syn)、鉻粒素A(CgA)的表達(dá)。所有抗體均購(gòu)自美國(guó)Dako公司，按試劑說(shuō)明書(shū)操作。采用第二代基因測(cè)序技術(shù)對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢測(cè)，由北京諾禾致源測(cè)序公司完成。通過(guò)門(mén)診或電話隨訪獲得患者的生存數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間為2010年1月至2020年7月。

結(jié) 果

一、臨床資料

34例患者中21例(62%)主訴腹痛或腹脹，4例(12%)皮膚或鞏膜黃染，9例(26%)為體檢發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查示術(shù)前總膽紅素5.6～308 μmol/L，平均40.6 μmol/L，直接膽紅素2.3～304 μmol/L，平均24.8 μmol/L；血白蛋白29～48 g/L，平均41 g/L；血淀粉酶16～247 U/L，平均80 U/L。CA19-9升高7例(20.6%)，CEA升高3例(8.8%)，AFP升高7例(20.6%)。

增強(qiáng)CT檢查見(jiàn)病灶呈不規(guī)則狀，表現(xiàn)為不均勻略低密度，內(nèi)可見(jiàn)囊變、壞死區(qū)(圖1)。

二、手術(shù)方式及術(shù)后并發(fā)癥

34例患者中行胰十二指腸切除術(shù)9例，保留幽門(mén)的胰十二指腸切除術(shù)4例，胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)4例，胰體尾聯(lián)合脾+膽囊切除術(shù)2例，胰體尾聯(lián)合脾+近端胃切除術(shù)2例，胰體尾聯(lián)合脾+左側(cè)腎上腺切除術(shù)4例，胰體尾聯(lián)合脾+特殊肝段+部分胃切除術(shù)2例，胰腺節(jié)段切除+胰腸吻合術(shù)4例，全胰切除術(shù)2例，智能臂輔助胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)1例。手術(shù)時(shí)間75～260 min，平均150 min。術(shù)中出血量120～1 800 ml，平均550 ml。術(shù)中輸血量0～3 000 ml，平均684 ml。

術(shù)后并發(fā)A級(jí)胰瘺5例，B級(jí)胰瘺4例，C級(jí)胰瘺(伴腹腔感染)1例。并發(fā)胃排空障礙3例。1例因延遲性腹腔出血而進(jìn)行二次手術(shù)。經(jīng)積極對(duì)癥治療，患者均恢復(fù)良好。術(shù)后30例獲得隨訪，4例失訪，術(shù)后生存時(shí)間為3～45個(gè)月，中位生存期為38.3個(gè)月。

三、PACC的病理學(xué)特征

34例患者腫瘤位于胰頭部14例(41%)，胰體尾部19例(56%)，胰頸部1例(3%)。腫瘤最長(zhǎng)徑為1.5～15.5 cm，平均5.4 cm。PACC腫瘤通常單發(fā)，偶見(jiàn)多發(fā)，質(zhì)地軟而均勻，切面多呈灰白色。鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞排列呈腺樣或腺泡樣(圖2)。神經(jīng)浸潤(rùn)21例次(62%)，脈管癌栓16例次(47%)。Ⅰ期4例(12%)，Ⅱ期14例(41%)，Ⅲ期14例(41%)，Ⅳ期2例(6%)。免疫組織化學(xué)染色顯示，34例α1-ACT(圖3A)和CAM5.2(圖3B)均表達(dá)陽(yáng)性，8例(23.5%)Syn陽(yáng)性表達(dá)，6例(17.6%)CgA陽(yáng)性表達(dá)。Ki-67表達(dá)9%～70%，平均41%。

圖2 PACC腫瘤細(xì)胞呈腺泡樣排列(HE染色 ×100) 圖3 PACC腫瘤組織α-1抗胰蛋白酶(3A)和極低分子量細(xì)胞角蛋白(3B)表達(dá)陽(yáng)性(免疫組織化學(xué)染色 ×100)

四、基因突變

6例患者行腫瘤組織基因突變檢測(cè)，結(jié)果顯示，2例BRCA2突變(7155C>G)，1例K-ras突變(35G>T)，1例RET突變(200G>A)，1例LKB1突變(234G>T)，1例K-ras和RET雙突變(35G>A、1798C>T)。

討 論

PACC的發(fā)病率遠(yuǎn)低于PDAC，占胰腺腫瘤的1%左右[6]。PACC通常好發(fā)于老年患者，高峰年齡約60歲，男性發(fā)病率高于女性，男女發(fā)病比例約為2∶1，青少年發(fā)病少見(jiàn)[7]。Kitagami等[8]報(bào)道了目前為止病例數(shù)量最多的115例PACC患者，其中男女比例為77∶38，年齡30～85歲，平均59.6歲。本組患者男女比例2.1∶1， 平均54歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。但本研究中患者的平均年齡和最小年齡均小于以上文獻(xiàn)，似有年輕化趨勢(shì)。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)CT和MRI檢查，可發(fā)現(xiàn)一些特殊影像學(xué)表現(xiàn)以輔助診斷PACC。其病灶多表現(xiàn)為少血管，呈實(shí)性或囊實(shí)性，囊性區(qū)域無(wú)強(qiáng)化，實(shí)性區(qū)域的強(qiáng)化亦低于周?chē)Ｒ认俳M織[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，若在影像學(xué)上出現(xiàn)邊界清晰的較大的外生性腫塊，且沒(méi)有明顯的胰管或膽管擴(kuò)張，應(yīng)考慮PACC的診斷[9-10]。

目前確診PACC需要依靠組織病理學(xué)檢查，常需和PDAC相鑒別。PDAC多見(jiàn)于老年男性，腫瘤體積相對(duì)較小，具有嗜神經(jīng)生長(zhǎng)和圍管性浸潤(rùn)的特點(diǎn)，易侵犯或壓迫膽胰管而出現(xiàn)梗阻性黃疸，預(yù)后差。混合性腺泡-內(nèi)分泌混合型癌兼有腺泡細(xì)胞癌和內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)，分別表達(dá)胰腺腺泡細(xì)胞和內(nèi)分泌標(biāo)志物。鑒別診斷需要依靠免疫組織化學(xué)結(jié)果，PDAC多表達(dá)CEA、CA19-9，不表達(dá)α1-ACT和神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則多表達(dá)Syn、NSE、CgA。在PACC中散在分布的內(nèi)分泌細(xì)胞可形成小灶性內(nèi)分泌細(xì)胞結(jié)節(jié)，可表達(dá)CgA和Syn[11-12]，但α1-ACT和CAM5.2表達(dá)更常見(jiàn)。本研究34例患者的α1-ACT和CAM5.2均呈陽(yáng)性表達(dá)，表明其在PACC的診斷方面具有較高的價(jià)值。

基因測(cè)序技術(shù)也越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。本研究6例患者的基因測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BRCA2、K-ras、RET和LKB1基因發(fā)生突變。有文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，在PDAC中TP53、Smad4、K-ras和BRCA等基因突變較常見(jiàn)。相比之下，PACC中TP53和Smad4突變頻率較低，而B(niǎo)RCA、K-ras基因突變則較常見(jiàn)。K-ras在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號(hào)通路中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[15]，而B(niǎo)RCA2基因突變則與對(duì)化療的敏感性相關(guān)[16]，兩者為胰腺癌的治療提供了新思路。PACC腫瘤發(fā)生的分子途徑與PDAC不同，需要進(jìn)一步的研究來(lái)加深對(duì)其分子發(fā)病機(jī)制的了解，以尋求新的治療方法。

目前對(duì)于確診的PACC，多采取以手術(shù)為中心的多學(xué)科聯(lián)合治療。對(duì)于可切除的PACC，手術(shù)是最有效的治療方法。本組患者中位生存期為38.3個(gè)月，經(jīng)手術(shù)治療，大多數(shù)患者預(yù)后良好。對(duì)于手術(shù)不能切除的患者，目前提倡包括放療、化療和生物靶向治療等綜合治療，可明顯提高患者的生存期。Kitagami等[8]報(bào)道115例PACC患者中，76.5%的患者腫瘤切除后，5年生存率為43.9%；Wisnoski等[3]利用美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(1988～2003)報(bào)道了672例PACC患者，發(fā)現(xiàn)局部可切除的PACC患者預(yù)后明顯好轉(zhuǎn)， 5年生存率為72%，而局部可切除的PDAC患者的5年生存率僅為16%。Hall等[17]使用腫瘤異種移植小鼠模型的研究表明，使用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療可能是治療PACC最有效的治療方法。

綜上所述，PACC總體預(yù)后較差，仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的疾病，國(guó)內(nèi)外目前尚無(wú)大樣本前瞻性的臨床治療及實(shí)驗(yàn)性研究資料，早期診斷較為困難，確診主要依靠病理學(xué)結(jié)果，常見(jiàn)的突變基因有BRCA2、KRAS、RET和LKB1。為更進(jìn)一步加深對(duì)PACC的認(rèn)識(shí)，有待多中心、大樣本的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突