李燕，孫克明，呂萌，劉曉玲，段彥彥，張淼，馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，河南鄭州 450000)

金黃色葡萄球菌是兒童尤其是嬰幼兒骨髓炎最常見的病原菌。金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎可能占60%甚至更高的比例[1-4]。但在一些罕見的病例中，多重耐藥肺炎克雷伯菌也能引起難治性骨髓炎，并且可能會(huì)帶來嚴(yán)重的甚至致命的后果。本研究通過1例典型的病例來探討如何治療由耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)引起的嬰幼兒骨髓炎。

1 病例資料

患兒，年齡2個(gè)月，體質(zhì)量5.1 kg。入院前2周行“骶尾部畸胎瘤切除術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)順利，入院1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，伴右上肢活動(dòng)減少，遂轉(zhuǎn)入我院。入院診斷：發(fā)熱、骨髓炎？畸胎瘤(術(shù)后)。

入院后即經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢曲松抗感染治療，每次80 mg/kg，ivgtt，qd，D1～D4。入院第4天(D4)患兒右側(cè)肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)減少，但右上肢無明顯紅腫，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)患兒哭鬧。當(dāng)天患兒核磁共振(MRI)結(jié)果示：(1)右肩關(guān)節(jié)周圍肌肉及間隙內(nèi)條片狀異常信號(hào)——水腫；(2)右肩關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)腔積液(圖1)。據(jù)此，該患兒診斷修訂為急性化膿性骨髓炎、關(guān)節(jié)炎。當(dāng)天為患兒行右肱骨近端開窗負(fù)壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage，VSD)、右肩關(guān)節(jié)切開VSD負(fù)壓引流術(shù)和右側(cè)肩人字石膏固定術(shù)。術(shù)中取骨髓液、關(guān)節(jié)液培養(yǎng)，術(shù)后醫(yī)師考慮革蘭陰性菌感染可能性不能排除，停止使用頭孢曲松，給予了亞胺培南/西司他丁抗感染治療，每次15 mg/kg，靜脈泵入，q6h，D5～D14。

右肩關(guān)節(jié)周圍及間隙信號(hào)水腫異常，右肩關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)腔積液，

1周后(D14)，復(fù)查檢驗(yàn)指標(biāo)并未好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞(WBC)為17.19×109/L，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)為18.81 mg/L。給予右肱骨病灶清除術(shù)、右肩關(guān)節(jié)病灶清除術(shù)和VSD負(fù)壓引流術(shù)，同時(shí)請(qǐng)藥師會(huì)診。藥師經(jīng)詢問病史、查看病歷后，要求醫(yī)師重視CRKP的培養(yǎng)結(jié)果。

表1 患兒治療及用藥過程

2 討論

2.1 嬰幼兒骨髓炎

骨髓炎好發(fā)于肱骨近端、股骨近端以及脛骨近端，全身癥狀多為急性感染表現(xiàn)，局部癥狀可為肢體假性癱瘓或有保護(hù)性痙攣。有時(shí)患兒癥狀不典型，可表現(xiàn)為低熱、局部疼痛不顯著，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)明顯哭鬧[7]。常見的病原是金黃色葡萄球菌，其次是β溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。初始治療多為對(duì)陽性球菌作用較強(qiáng)的第一代或第三代頭孢菌素。手術(shù)治療主要是切開或鉆孔引流[1-4,7]。從整體上說，嬰幼兒骨髓炎還是以革蘭陽性菌為主，在一般情況下依然建議選用對(duì)陽性球菌作用強(qiáng)的藥物，如果培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陰性菌，需認(rèn)真對(duì)待并思考其可能性。

2.2 CRKP感染兒童可用的治療藥物

肺炎克雷伯菌是常見的人體定植菌和院內(nèi)感染病原菌。隨著抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物的廣泛使用，肺炎克雷伯菌多重耐藥菌株的檢出呈逐年上升趨勢(shì)。近些年中國兒童肺炎克雷伯菌的平均檢出率高達(dá)17.3%，2017年兒童人群檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率已經(jīng)達(dá)到了32.1%～45.5%[8-9]。如何治療多重耐藥肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病已經(jīng)成為一大難題。目前針對(duì)CRKP引起的嚴(yán)重感染，報(bào)道可能有效藥物有頭孢他啶/阿維巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素、阿米卡星等，并且多建議聯(lián)合治療，否則耐藥性將迅速發(fā)展[10-12]。在以上藥物中，環(huán)丙沙星、替加環(huán)素的說明書均標(biāo)注兒童不宜使用。故一旦發(fā)生嚴(yán)重耐藥菌感染，兒童常用碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)用其他藥物的組合方案，但效果經(jīng)常不佳。有時(shí)候會(huì)突破限制，使用多粘菌素和替加環(huán)素，但這種用藥方案，一方面為超說明書用藥，另一方面還非常缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)無法確定遠(yuǎn)期收益。

國外的一些探索與國內(nèi)情況相似。美國霍普金斯大學(xué)Hsu A J等[10]在關(guān)于兒童多重耐藥菌的治療建議中推薦對(duì)于碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌，可首先考慮美羅培南聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類或多粘菌素治療，如效果不明顯，可考慮用替加環(huán)素或磷霉素在上述方案中加減。此外，Camargo J F等[11]總結(jié)的全耐藥的CRKP成功治療方案中，兩種碳青霉烯類，如厄他培南聯(lián)用多利培南或者厄他培南聯(lián)用美羅培南都有成功治愈的案例。

2.3 兒童可利用治療CRKP藥物的骨組織穿透性

2.4 骨髓炎的療程

骨髓炎治療的另一個(gè)難題是無法給出確切的治療療程，文獻(xiàn)報(bào)道多為4～6周[17-18]，本案例總治療療程52 d，使用三聯(lián)方案治療了22 d，在血和骨髓液培養(yǎng)均為陰性后結(jié)束治療?？赡芘c藥物在低齡兒童的骨組織穿透性較強(qiáng)有關(guān)，但合適的療程還需要繼續(xù)研究。此外，本案例還間斷使用了VSD，加速了患兒的康復(fù)。