張玉玲，榮杰鑫，郝曉飛，李瑞君

(內(nèi)蒙古自治區(qū)兒童醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020)

原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由于纖毛超微結(jié)構、功能異常，導致纖毛運動、清除功能異常及在胚胎發(fā)育期可能發(fā)生的器官偏側(cè)性改變，生后逐漸出現(xiàn)含纖毛組織功能障礙的一組常染色體隱性遺傳病，包括Kartagener綜合征、纖毛不動綜合征、纖毛運動方向缺陷，是兒童反復呼吸道感染的病因之一[1-2]?，F(xiàn)通過分析我院兒內(nèi)科診斷的2例原發(fā)性纖毛運動障礙患兒的臨床資料及最新文獻復習，以提高兒科醫(yī)師對PCD的認識。

1 一般資料

患兒1，女，12歲，于2018年2月主因“咳嗽1個月，加重伴喘息1周”就診于內(nèi)蒙古婦幼保健院，患兒為第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 kg，生時無窒息，發(fā)育正常，患兒2～3歲有濕疹史，2014年11月吸入粉塵后喘息，住院治療好轉(zhuǎn)后出院，后在當?shù)匾患胰壖椎柔t(yī)院診斷“哮喘”并按醫(yī)囑治療，患兒近4年每年均有3～4次咳嗽、咳喘發(fā)作，每次均需抗感染治療后可緩解。生長發(fā)育史正常，家族及本人無明確過敏史。入院查體：體溫36. 5 ℃，脈搏144次/分，呼吸35次/分，血壓105/87 mm Hg，口周鼻根部無發(fā)紺(吸氧下)，唇紅，咽充血，呼吸促，三凹征(+)，雙肺呼吸音粗，滿布喘鳴音、水泡音。輔助檢查：胸部CT示兩肺炎癥，右肺中葉內(nèi)側(cè)段部分實變，兩肺下葉及右肺中葉小氣道病變不除外，見圖1。鼻竇CT示副鼻竇炎，左側(cè)上頜竇囊腫。氣管鏡檢查：氣管、支氣管內(nèi)膜炎癥，兩下肺較多分泌物。呼出氣一氧化氮(FeNO)(鼻、口腔)24 bbp。電鏡下活檢：送檢組織黏膜覆單層柱狀上皮，基底膜局灶裸露，部分區(qū)域被覆不完整假復層纖毛柱狀上皮，排列紊亂、稀疏，橫斷面微管呈9+2，部分纖毛見空泡狀突起及二聯(lián)體及三聯(lián)體纖毛，見圖2。基因檢測發(fā)現(xiàn)1個突變點，未明確基因表型關系?；颊咴\斷為PCD、肺部感染，予以抗感染、祛痰等治療后好轉(zhuǎn)出院。

患兒2，男，8歲。因“反復咳嗽、咳喘3年，加重3 d”入院，患兒5歲以后因間斷咳嗽、咳喘、流涕，偶有發(fā)熱、氣促、間斷多次就診診斷為哮喘合并肺內(nèi)感染，予以抗炎、平喘治療有效。3 d前患兒咳嗽、喘息癥狀加重伴有呼吸困難入我院，無特殊家族史。入院后血常規(guī)：白細胞(WBC)計數(shù)17.21×109/L，中性粒細胞百分比(N%)75%，C反應蛋白、降鈣素原均正常，分化簇(CD)系列、免疫球蛋白及補體未見異常。痰培養(yǎng)：肺炎鏈球菌，結(jié)核菌素(PPD)試驗(72 h)陰性。肺功能：中、重度阻塞性通氣功能障礙，舒張實驗陰性。肺CT示兩肺可見斑片狀滲出，雙下肺支氣管腔擴張、壁增厚。鼻竇CT示雙上頜竇炎。支氣管鏡檢查示氣管、支氣管內(nèi)膜炎癥，左肺下葉大量分泌物。纖毛活檢電鏡下示纖毛稀疏、參差不齊，部分纖毛9+2微管結(jié)構異常，外周微管和(或)部分中央微管減少，纖毛外膜缺失，局部見炎癥細胞浸潤。家長拒做基因檢測。出院診斷：PCD、肺部感染，予抗感染治療10 d及氣管鏡下灌洗，癥狀緩解，肺CT斑片陰影基本吸收，出院并長期門診隨診。

圖1 患兒1胸部CT

圖2 患兒1電鏡檢查

2 討論

1937年由Kartagener先后報道了11例有支氣管擴張、鼻竇炎、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征患者，后此病被正式命名為Kartagener symdrome[3]，約50%PCD患者可合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，合并先天性心臟病的比例為6%[4]，一般發(fā)病年齡多在學齡期及以后，發(fā)病率無明顯性別差異，有遺傳傾向。國外報道人群發(fā)病率為1/60 000～1/30 000，低于實際發(fā)病率，與該病易誤診、漏診有關，國內(nèi)相關流行病學報道較少[5-7]。近親結(jié)婚發(fā)病率高達20%～30%。

纖毛是細胞重要附屬結(jié)構，纖毛的核心結(jié)構為纖毛軸絲。根據(jù)纖毛運動性、中心微管形狀可將人體纖毛分為9+2運動型、9+2不動型、9+0運動型、9+0不動型。9+2運動型在人體最多見，分布于氣道黏膜、室管膜、輸卵管、精子鞭毛等處，結(jié)構為9對外周微管環(huán)繞1對中央微管，由ATP酶連接的外周微管內(nèi)動力臂、外動力臂，負責纖毛的運動；纖毛方向由負責內(nèi)動力臂與中央微管連接的輻射臂移動角度的變化控制[6]。因此，纖毛超微結(jié)構缺陷、數(shù)量減少或纖毛運動障礙是導致PCD根本原因。

患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位結(jié)合病史易引起醫(yī)師對PCD的重視，但無內(nèi)臟轉(zhuǎn)位時，該病診斷較為困難。結(jié)合文獻，PCD的發(fā)病年齡為新生兒至成年，以學齡前至青年多見，對于大齡兒童患者不典型哮喘或不能用哮喘解釋病情時，以及起病于兒童時期，癥狀隨年齡逐漸加重的反復發(fā)生肺部感染的患兒均需警惕PCD的可能。本研究中2例患兒均為學齡期患兒，以喘息發(fā)作為首發(fā)癥狀，正規(guī)的哮喘治療效果差，故不除外PCD。PCD的診斷文獻報道肺影像學檢查尤為重要，其特征性表現(xiàn)是好發(fā)生于中、下肺葉的支氣管擴張，但必須排除囊性纖維化、α-抗胰蛋白酶缺乏癥等導致支氣管擴張的疾病[8]，成年患者肺CT未見支氣管擴張幾乎可以排除診斷PCD的可能[7]。文中2例患兒結(jié)合胸部影像學及支氣管鏡檢查表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)下肺的病變，與PCD影像學特征改變相近，故近一步支持PCD可能。PCD可供選擇的無創(chuàng)性檢查中FeNO濃度明顯降低對PCD的診斷有重要意義[8]，文中第1例患兒FeNO在正常范圍，第2例患兒未做檢測。結(jié)合最新報道，約10%確診的PCD患者在正常范圍內(nèi)[9]。因此，F(xiàn)eNO正常不能排除PCD可能。肺放射性氣溶膠黏膜清除試驗(pulmonary radioaerosolmucociliary clearance test，PRMC)在PCD診斷的敏感性及特異性較高[10]。電鏡下鼻、支氣管黏膜纖毛超微結(jié)構(包括纖毛軸、外周微管、中央微管、內(nèi)動力臂、外動力臂、輻射臂及連接蛋白等)異?；蚋咚贁?shù)字視頻成像實時觀察纖毛擺動幅度、頻率、運動方向的一致性異?？纱_診，2例患兒確診均通過電鏡下支氣管黏膜纖毛檢測診斷為PCD，因此，電鏡下纖毛活檢是確診PCD最可靠的方法。但需注意電鏡檢查要求病情穩(wěn)定在相對健康部位取材，同時通過纖毛上皮細胞培養(yǎng)排除炎癥所致的繼發(fā)性纖毛損害[8-9]。PCD為常染色體隱性遺傳或X連鎖相關的雙等位基因突變的遺傳性疾病。目前已證實的雙等位突變基因有32個，第1例患兒基因檢測發(fā)現(xiàn)1個突變點，未明確基因表型關系可能與目前仍有約1/3 PCD患者尚未證實突變基因的位置有關[9]。目前通過全外顯子測序及2代基因測序達到確診及發(fā)現(xiàn)新的突變基因。

目前無恢復纖毛功能的特異性治療手段，可借鑒囊性纖維化、支氣管擴張的治療原則，即預防、控制感染，促進分泌物排出，支氣管擴張劑緩解喘息及氣道梗阻，減少復發(fā)，防止肺功能進一步損害[11-12]。目前國內(nèi)不主張非急性感染患者預防性使用抗生素，主張進行日常生活指導，長期隨訪預防和減緩支氣管擴張的進展及肺功能的惡化[13]。劉嬌等[6]報道，PCD患兒應全程接受預防接種，包括百日咳、麻疹、B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、流感病毒疫苗等防止病原體感染。而霍開明等[14]研究提示，口服益生菌可以調(diào)節(jié)免疫功能預防小兒反復呼吸道感染，或許能為PCD的診治拓寬思路。長期使用克林霉素對PCD患者的呼吸系統(tǒng)病變有明顯的改善[15]，可見對于兒童PCD的治療目前仍然在探索中，但仍然需要真實、有效的大樣本研究來支持觀點。肺功能損害的嚴重程度與纖毛結(jié)構異常類型無關，可反映患兒治療是否恰當，因此，肺功能檢查可評估急性感染期治療效果。局限性支氣管擴張或肺不張患者需謹慎行肺葉切除[13]，終末肺病患者有成功進行肺移植或心肺移植的報道[15]。

PCD癥狀、體征存在差異，因此，對于反復出現(xiàn)呼吸道感染癥狀患兒，尤其下呼吸道感染學齡期后的患兒，不論有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，應考慮PCD的可能；結(jié)合本研究病例，對于大齡兒童患不典型哮喘或病情不能用哮喘解釋時更應考慮PCD可能，應完善相關檢查及治療。