韓絲銀，蘭太進，閆強強，林 江

(廣西中醫(yī)藥大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣西 南寧 530200)

黃褐斑又稱肝斑、妊娠斑，是一種好發(fā)于中青年女性的獲得性色素沉著性皮膚病[1]。由于黃褐斑嚴重影響患者的面容美觀，易診難治[2]，給患者帶來極大的痛苦，已成為醫(yī)學界和美容界共同面臨的難題，被形象地稱為“皮膚科的癌癥”[3]。西醫(yī)學治療黃褐斑主要以強脈沖光、激光技術(shù)、化學剝脫等為主，能在一定程度上淡化皮膚色斑，但存在治療后色素沉著及復發(fā)率高等缺點[4]；中醫(yī)治療黃褐斑療效好且不良反應(yīng)較少，其治療機制并非單一過程起作用，而是多途徑、多靶點共同作用的結(jié)果[5]。然而，黃褐斑的中藥用藥繁雜，并且各個中藥的合理配伍、組方仍具有較大爭議。本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5[6]，對收集到的治療黃褐斑的中醫(yī)藥組方用藥進行分析，以期發(fā)現(xiàn)其核心用藥和配伍使用規(guī)律，為臨床遣方用藥和新藥的開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

進入中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，采用高級檢索功能，檢索項選“主題”，匹配選“模糊”，檢索詞選用“黃褐斑”或“肝斑”或“妊娠斑”，檢索時間1979-2019年，其余為默認。

1.2 納入標準

檢索中醫(yī)藥治療黃褐斑的文獻，包括臨床試驗研究、臨床觀察、病案報道以及專家經(jīng)驗。①文獻中納入的患者數(shù)量>20例；②有明確的證型和相對應(yīng)的治法；③所載處方必須有明確的中藥組成及劑量；④治療有效率在80%以上。

1.3 排除標準

①合并其他疾?。虎诼?lián)合針刺、激光等治療方法；③重復出現(xiàn)的中藥處方，均只記為1條，余不納入。

1.4 中藥名稱規(guī)范

為避免組方內(nèi)藥物因別名、譯名、炮制等因素影響數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，方劑中的藥物名稱均參考《中藥學》[7]《中華人民共和國藥典》(2015年版)統(tǒng)一規(guī)范中藥名稱，如將“北芪”統(tǒng)一為“黃芪”，“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“白蒺藜”統(tǒng)一為“蒺藜”。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析

根據(jù)數(shù)據(jù)篩選要求對文獻進行初次及二次篩選。將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5“平臺管理系統(tǒng)”中的“方劑管理”，為保證數(shù)據(jù)源的準確性，由雙人負責統(tǒng)計數(shù)據(jù)，并核對，建立治療黃褐斑的方劑數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)經(jīng)過整理后得到處方518個，中藥 330味。運用“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中的“組方分析”對藥物頻次統(tǒng)計、處方規(guī)律、藥物組合、關(guān)聯(lián)規(guī)則、新方分析等數(shù)據(jù)進行挖掘，運用“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”中的“方劑統(tǒng)計—基本信息統(tǒng)計”對組方藥物的氣、味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計，得出處方中各藥用藥頻次、藥物性味歸經(jīng)、藥物之間的相互關(guān)聯(lián)，以及由數(shù)據(jù)分析揭示的規(guī)則、規(guī)律而衍生的可能新方組合[6]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析

對內(nèi)服治療黃褐斑的 336首方劑中的269味藥物進行頻次統(tǒng)計，前20位依照由高到低次序排列，見表1。對外用治療黃褐斑的182首方劑中的161味藥物進行頻次統(tǒng)計，前20位依照由高到低次序排列，見表2。

表1 黃褐斑內(nèi)服中藥頻次分析 (n)

表2 黃褐斑外用中藥頻次分析 (n)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

將內(nèi)服治療黃褐斑的處方支持度設(shè)為80，置信度設(shè)為 0.8，應(yīng)用“用藥模式”演化出常用藥對24組，見表3；應(yīng)用“規(guī)則分析”得到關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物16組，見表4；藥物間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖1所示。

圖1 黃褐斑內(nèi)服常用 藥物間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)展示

表3 黃褐斑內(nèi)服常用藥物的用藥模式 (n)

表4 黃褐斑內(nèi)服常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將外用治療黃褐斑的處方支持度設(shè)為36，置信度設(shè)為 0.8，應(yīng)用“用藥模式”演化出常用藥對22組，見表5；應(yīng)用“規(guī)則分析”得到關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物11組，見表6；藥物間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖2所示。

表5 黃褐斑外用常用藥物的用藥模式 (n)

表 6 黃褐斑外用常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖2 黃褐斑外用常用 藥物間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 核心組合

將“相關(guān)度”設(shè)置為 8，“懲罰度”設(shè)置為8，采用復雜系統(tǒng)熵聚類法[7]得到3～4種藥物的黃褐斑內(nèi)服藥物核心組合，共計16個，見表7；“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖3所示。

表7 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的黃褐斑內(nèi)服藥物核心組合

圖3 黃褐斑內(nèi)服藥物核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示

將“相關(guān)度”設(shè)置為 8，“懲罰度”設(shè)置為8，采用復雜系統(tǒng)熵聚類法[7]得到3～4種藥物的黃褐斑外用藥物核心組合，共計6個，見表8；“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖4所示。

表8 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的黃褐斑外用藥物核心組合

圖4 黃褐斑外用藥物核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 新方組合

結(jié)合所有內(nèi)服處方的數(shù)量，并依據(jù)經(jīng)驗以及分析出的藥物預(yù)讀取，選擇相關(guān)性 8、懲罰度8進行聚類計算，生成8個新的中藥方劑，見表9；“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖5所示。

表9 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的黃褐斑內(nèi)服新方組合

圖5 黃褐斑內(nèi)服新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示

結(jié)合所有外用處方的數(shù)量，并依據(jù)經(jīng)驗以及分析出的藥物預(yù)讀取，選擇相關(guān)性 8、懲罰度 8進行聚類計算，生成3個新的中藥方劑，見表10；“網(wǎng)絡(luò)展示”，如圖6所示。

表10 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的黃褐斑外用新方組合

圖6 黃褐斑外用新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

黃褐斑皮損主要表現(xiàn)在面部，無明顯自覺癥狀，因發(fā)病原因復雜，目前單一的治療手段很難達到滿意的效果[8]。現(xiàn)代醫(yī)學多是診治局部癥狀，采用常用藥物以及光點先進技術(shù)等治療該病，起效較快，但易出現(xiàn)反復，治療效果不甚理想；中醫(yī)治療有自己的特色，辨病與辨證相結(jié)合，在重視內(nèi)治的同時結(jié)合外治法，取得了較好的臨床療效[9]。然而黃褐斑的中醫(yī)辨證仍較為復雜，處方配伍尚不清楚。本研究利用頻率分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則和復雜系統(tǒng)熵聚類來進行中藥數(shù)據(jù)處理，很好地將高頻和高相關(guān)性進行結(jié)合，發(fā)掘及提取處方配伍的隱蔽規(guī)律，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

在頻次分析中，內(nèi)服中藥頻數(shù)排在前10位的藥物為當歸、柴胡、紅花、白芍、川芎、茯苓、丹參、桃仁、白術(shù)、甘草。外用中藥頻數(shù)排在前10位的藥物為白芷、白附子、茯苓、僵蠶、當歸、白及、珍珠、丹參、紅花、白術(shù)。其中，內(nèi)外兼用的5位中藥，當歸補血活血；紅花活血通經(jīng)、祛瘀鎮(zhèn)痛；茯苓益脾和胃；丹參活血祛瘀、痛經(jīng)止痛；白術(shù)健脾益氣。內(nèi)服的其他5味中藥，柴胡調(diào)暢氣血，疏肝解郁；白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰收汗；川芎活血化瘀、理氣行滯、通脈養(yǎng)血；桃仁疏通血脈、祛除瘀血；甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。外用的其他5味中藥，白芷依據(jù)《本草綱目》的記載“長肌膚，潤澤顏色，可作面脂”；白附子具有通陽散滯、美白祛斑的作用；白及依據(jù)《藥性論》的記載“主面光悅，駐顏祛斑”；珍珠依據(jù)《本草綱目》的記載“珍珠涂面，除面斑，令人潤澤好顏色”；僵蠶在《神農(nóng)本草》中記載 “滅黑斑，令人面色好”。 以上諸藥合用可疏肝理氣、養(yǎng)脾健胃、活血祛瘀、祛斑美白。由此可知，中醫(yī)認為黃褐斑的發(fā)生主要與血瘀、肝郁、脾虛以及氣滯等密切相關(guān)。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，從藥物組合關(guān)聯(lián)度分析得出常用內(nèi)服藥對24組，主要以當歸、柴胡、紅花、白芍、川芎、茯苓、丹參、桃仁、白術(shù)交替使用，出現(xiàn)頻次最高藥物關(guān)聯(lián)為當歸-柴胡、當歸-川芎、當歸-紅花、當歸-茯苓。當歸-柴胡配伍是《太平惠民和劑局方》逍遙散的主要藥物，方中柴胡疏肝解郁、暢其氣機，當歸養(yǎng)血和肝、補其虛損，二藥合用補肝體而和肝用，疏肝郁、補陰血[10]。當歸-川芎、當歸-紅花配伍在許多良方如桃紅四物湯、血府逐瘀湯、生化湯或當歸芍藥散中都有使用，方中川芎行血散血，紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛，與當歸合用具有較好的活血化瘀功效[11-12]。當歸-茯苓配伍在苓桂術(shù)甘湯、四君子湯、四苓湯中均有使用，方中茯苓滲濕利水、健脾和胃，與當歸合用能夠補益氣血、健脾和胃。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出常用內(nèi)服藥16組，可以看出主要以當歸為中心，與紅花、川芎、柴胡、赤芍、白芍關(guān)聯(lián)度較高，黃褐斑的內(nèi)服中藥治療以活血化瘀、補血理氣貫穿始終，輔以疏肝解郁。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，從藥物組合關(guān)聯(lián)度分析得出常用外用藥對22組，主要以白芷、白附子、僵蠶、當歸、茯苓、白及、珍珠交替使用。出現(xiàn)頻次最高藥物關(guān)聯(lián)為白芷-白附子、白芷-白及、白附子-僵蠶、白附子-茯苓，均為白色藥物。白色藥物治療黃褐斑始于孫思邈，《醫(yī)宗金鑒》中玉容散治療面部黧黑斑使用的也是白色藥物，被后世所采用。藥理研究也發(fā)現(xiàn)，茯苓含有茯苓多糖、茯苓酸、脂肪酸、蛋白酶及微量元素，可使酪氨酸酶活性降低，澤面祛斑；僵蠶含有氨基酸、活性絲光素及維生素E 9.89%，能清除自由基，促使皮膚細胞新生，有營養(yǎng)皮膚、消除色素沉著、保持皮膚彈性的作用；白及、白附子、白芷活性提取物有一定的抗氧化和清除自由基作用，可降低酪氨酸酶活性，使皮膚中的黑色素減輕[13-14]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出常用外用藥11組，可以看出主要以白芷為中心，與白及、僵蠶、茯苓、白附子關(guān)聯(lián)度較高，黃褐斑的外用中藥治療以清除自由基、降低酪氨酸酶活性為途徑，消除色素沉著。

基于熵聚類數(shù)據(jù)分析，演化出辨治黃褐斑的內(nèi)服核心組合藥對16組，8個新處方；外用核心組合藥對6組，3個新處方。這些運用了熵聚類組合得到的核心組合藥對是挖掘了中醫(yī)的文獻資源，對518首治療黃褐斑方劑的數(shù)據(jù)分析，是挖掘新處方的需要[15]。逐一分析表9中治療黃褐斑的內(nèi)服新處方，處方1中赤芍、桃仁、白芍清熱活血、祛瘀止疼、養(yǎng)血斂陰，薄荷疏肝理氣，白術(shù)健脾益氣，共奏活血祛瘀、健脾理氣、疏肝解郁之功。處方2中柴胡、薄荷、香附、郁金疏肝理氣、行氣解郁，白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰收汗，可用于肝郁氣滯者。處方3中赤芍、桃仁、白芍、川芎活血化瘀、養(yǎng)血斂陰，枳殼、薄荷理氣行滯，可用于氣滯血瘀者。處方4中黨參健脾益氣，薏苡仁健脾補中，蒼術(shù)健脾燥濕，雞內(nèi)金健胃消食，可用于脾虛濕蘊者。處方5中玫瑰花、姜黃活血散瘀、破血行氣、疏肝去火，菊花、珍珠母平肝潛陽，鎮(zhèn)驚安神，可用于氣滯血瘀兼有肝陰不足者。處方6中生地黃、丹皮、乳香、牡丹皮清熱活血、涼血散瘀、養(yǎng)陰生津，澤瀉滲濕泄熱，用于血熱血瘀者。處方7中香附疏肝解郁，丹參、益母草活血祛瘀，白芷、白鮮皮清熱燥濕，用于濕滯血瘀兼肝氣郁滯者。處方8中菟絲子、女貞子、枸杞子、山藥、山茱萸滋補肝腎、補陰益氣，熟地黃、牡丹皮、澤瀉清熱涼血、和血消瘀、補血滋陰，用于肝腎陰虛兼血熱血瘀者。由新方可以總結(jié)出，內(nèi)服中藥用藥多以性味甘平為主，活血祛瘀、補血理氣為治療黃褐斑的主要方法。逐一分析表10中治療黃褐斑的外用新處方，處方1中珍珠、白及、蒺藜潤膚祛斑、生肌斂瘡、破潰愈合，白附子滅瘢除黑，共奏澤顏潤膚、祛斑美白之功效。處方2中川芎、細辛、白術(shù)、白蘞既可宣暢氣血，又可除濕生肌、祛斑美白。處方2中桃仁、紅花、人參、茯苓既可活血祛瘀，又可潤膚祛斑美白。由新方可以總結(jié)出，外用中藥多以性味辛溫為主，祛斑美白為治療黃褐斑的主要方法。

通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)學者在治療黃褐斑時，中醫(yī)內(nèi)服消斑湯以補肝、腎、脾治本，又外敷中藥面膜以治標，標本兼治，達到補肝腎、健脾胃、調(diào)氣血、澤肌膚的整體平衡，在改善黃褐斑皮膚損害、緩解臨床癥狀、縮短病程等方面彰顯了其獨特的優(yōu)勢[5，16-17]。本研究對治療黃褐斑的常用內(nèi)服和外用中藥規(guī)律進行了分析，進一步證實了血瘀、肝郁、脾虛以及氣滯為黃褐斑的主要病機，內(nèi)服中藥用藥多以活血祛瘀、補血理氣治法為主，外用中藥用藥以祛斑美白為主。由于不同患者有不同的病因和發(fā)病特點，故對于不同證型的黃褐斑，其用藥規(guī)律會有所差別。本研究對黃褐斑用藥文獻資料進行了檢索分析，得出的核心組合和新處方為其基礎(chǔ)研究或臨床提供了有益參考。