辛振剛，莫凌麗，陳煥萍，梁志萍，梁晴雯

(欽州市第二人民醫(yī)院，廣西 欽州 535099)

面神經(jīng)炎又稱貝爾麻痹(Bell’palsy)是一種面神經(jīng)受損的常見病多發(fā)病。該病具體病因尚未明確?；颊叱Ｔ诔科鸷蟀l(fā)現(xiàn)一側(cè)口眼歪斜，刷牙患側(cè)無法鼓腮吐水等情況后就醫(yī)。中醫(yī)認(rèn)為該病屬“中風(fēng)”病范疇，因正氣虛弱，外邪(風(fēng)寒或風(fēng)熱)侵襲面部經(jīng)脈，氣血壅滯，經(jīng)筋失養(yǎng)，導(dǎo)致面部表情肌肉無力癱瘓?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病常用抗病毒藥物、激素、維生素B1、B12，以及局部理療以治療病毒感染、緩解面神經(jīng)水腫、營養(yǎng)神經(jīng)、改善莖乳孔處血運(yùn)。中醫(yī)治療該病有中藥辨證內(nèi)服、針灸辨證針刺、穴位貼敷、中藥熏蒸、電針、溫針、小針刀、刺血、閃罐、藥罐等手段。流行病學(xué)顯示該病約有17%的患者治療后仍會(huì)遺留不同程度的后遺癥[1]。中醫(yī)學(xué)積累了大量治療該病的處方文獻(xiàn)，因此，為有效治療該病，探尋更可靠的中藥內(nèi)服方，就需從相關(guān)文獻(xiàn)的處方規(guī)律，歸納該病的用藥特點(diǎn)，以期為臨床提供組方參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)“高級(jí)檢索”中選擇“期刊論文”，“題名或關(guān)鍵詞”為“面神經(jīng)炎”、或“貝爾麻痹”、或“周圍性面癱”與“中藥”，發(fā)表時(shí)間設(shè)為“不限”至“至今”(查詢?nèi)掌诮刂?020年10月7日)。智能檢索為“中英文擴(kuò)展”“主題詞擴(kuò)展”。共檢索到文獻(xiàn)1 333篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)中提供治療面神經(jīng)炎中藥內(nèi)服處方；②處方有具體的藥物組成、藥物劑量、服用方法；③處方加減有明確的證型或伴隨癥狀，處方加減須有藥物與劑量；④文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)通用；⑤重復(fù)文獻(xiàn)僅選擇其中一篇；⑥符合以上所有條件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非內(nèi)服治療面神經(jīng)炎的中藥處方；②文獻(xiàn)中僅有藥物組成而無具體劑量；③僅提供方劑名稱而不提供具體藥物；④個(gè)案報(bào)道中有關(guān)處方；⑤綜述類文章；⑥外治、熏蒸、貼敷處方；⑦單味中藥處方；⑧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞研究類文獻(xiàn)中處方；⑨理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等非臨床研究類文獻(xiàn)中處方；⑩文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示無效處方；符合以上任何一條即排除。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

入選文獻(xiàn)中內(nèi)服中藥處方由雙人分別錄入，錄入完畢后相互對(duì)照核對(duì)，直至雙人錄入數(shù)據(jù)一致。

1.5 數(shù)據(jù)處理

處方中所有中藥名稱、性味、歸經(jīng)等均參照《中藥學(xué)》[2]予以統(tǒng)一，如全蟲改為全蝎，蟬殼、蟬衣則改為蟬蛻?！吨兴帉W(xué)》中未出現(xiàn)的中藥則參照 2015年版《中國藥典》[3]予以統(tǒng)一。

1.6 數(shù)據(jù)分析軟件與方法

處方錄入使用Excel軟件建立中藥治療面神經(jīng)炎中藥方藥數(shù)據(jù)庫[4]，對(duì)藥物進(jìn)行計(jì)數(shù)排序。用IBM SPSS Modeler 18.0作藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[5]，用SPSS Statistics 26.0作藥物的聚類分析、因子分析[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與方劑結(jié)果

納入文獻(xiàn)606篇。共錄入記載處方1 605首。

2.2 藥物使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

納入的1 605首處方，涉及中藥250味。全部所涉藥物使用頻次總計(jì)為：17 695次，排名前39位(使用頻次>100次)的中藥使用頻次總計(jì)為15 110次，占總頻數(shù)的85.39%。排名前39位的藥物見表1。

表1 高頻藥物使用情況(頻次>100次)

2.3 高頻藥物性、味、歸經(jīng)、藥物類型分布情況

以《中藥學(xué)》[2]所記載藥物分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，對(duì)1 605首處方中使用頻次>100次的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中，同味中藥的不同性、味、歸經(jīng)均統(tǒng)計(jì)計(jì)數(shù)。在1 605首處方涉及的250味中藥中，使用頻次>100次的藥物有39味，藥性總頻次為15 110次，藥味總頻次為22 688次，藥物歸經(jīng)總頻次為45 668次。高頻藥物根據(jù)主治分類分為一級(jí)分類與二級(jí)分類。見表2、表3與圖1-圖5。

表3 高頻藥物一級(jí)、二級(jí)分類頻次統(tǒng)計(jì) (n)

圖1 高頻藥物藥性分布

表2 前39味藥物性、味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì) (n)

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用IBM SPSS Modeler 18.0對(duì)高頻藥物(頻次>100次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)，用Apriori建模，設(shè)置最低支持條件為15.0，最小規(guī)則置信度(%)為75.0，最大前項(xiàng)為8，增益>1。

圖2 高頻藥物藥味分布

圖3 高頻藥物歸經(jīng)分布

圖4 高頻藥物一級(jí)分類分布

圖5 高頻藥物二級(jí)分類分布

注：線條粗細(xì)代表藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱， 線條越粗則關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。圖6 高頻藥物(>100次)之間網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系

經(jīng)數(shù)據(jù)處理后產(chǎn)生了473條規(guī)則，其中462條規(guī)則增益>1，11條規(guī)則增益<1，增益值>1說明藥物前項(xiàng)與后項(xiàng)之間的關(guān)聯(lián)有促進(jìn)作用，規(guī)則置信度越高代表相關(guān)規(guī)則發(fā)生的概率越高。篩選出增益值>1.55的藥物組合共20條，以增益值降序排列可得表4。繪制高頻藥物的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，其中兩藥物之間的連線越粗代表兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度越高。由圖6可見白附子、白僵蠶、全蝎、防風(fēng)、川芎、當(dāng)歸、甘草等之間聯(lián)系較強(qiáng)。

表4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(按照增益值排序)

2.5 高頻藥物聚類分析

用SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)高頻藥物聚類分析，聚類方法選組間聯(lián)系，測量區(qū)間選皮爾遜相關(guān)性，最小聚類為2，最大聚類為8，得出譜系圖。由圖7可知，可將高頻藥物聚為六大類，即紅花-桃仁-赤芍-川芎-當(dāng)歸-黃芪-地龍、白術(shù)-茯苓-黨參-黃芩-生地、膽南星-半夏-雞血藤、桂枝-麻黃-葛根-白芷-細(xì)辛-生姜-防風(fēng)-羌活-秦艽-甘草、金銀花-連翹-板藍(lán)根-菊花-荊芥、鉤藤-蟬蛻-白芍-天麻-白僵蠶-全蝎-白附子-蜈蚣-丹參。

圖7 高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.6 因子分析

利用 SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)高頻藥物(使用頻次>100次)做因子分析，結(jié)果KMO取樣適切性量數(shù)為 0.647，巴特利特球形度檢驗(yàn)P=0.000，表明該檢驗(yàn)顯著，即該數(shù)據(jù)可做因子分析。因子分析采用主成分分析法，分析用相關(guān)性矩陣分析，當(dāng)特征值>1時(shí)提取為公因子。計(jì)算結(jié)果顯示，提取公因子14個(gè)，初始特征值方差百分比累計(jì)為60.307%，表明這14個(gè)公因子具有代表性并能說明大部分?jǐn)?shù)據(jù)特征。通過具有 Kaiser 標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣成分圖(見圖8)。將藥物歸入貢獻(xiàn)值最高的14個(gè)公因子中，并統(tǒng)計(jì)載荷系數(shù)絕對(duì)值>0.30的藥物，如表5所示。

表5 高頻藥物公因子的藥物組成及其載荷系數(shù)

圖8 高頻藥物之間因子分析

3 討論

面神經(jīng)炎在《靈樞·經(jīng)筋》中載：“卒口僻，急者，目不合，熱則筋縱，目不開；頰筋有寒，則急。引頰移口。有熱則筋弛縱，緩不勝收，故僻”，認(rèn)為正氣不足則寒熱邪氣侵襲口面部經(jīng)筋引發(fā)眼瞼閉合不全、口眼歪斜、面肌無力等癥狀發(fā)而為病[7]。針灸治療該病已有較多機(jī)制與規(guī)律性研究[8]，而內(nèi)服中藥治療該病的文獻(xiàn)則多以臨床研究為主，雖積累了大量臨床處方，但缺少處方規(guī)律研究。通過數(shù)據(jù)挖掘[9]研究該病的中醫(yī)處方規(guī)律，既可總結(jié)歸納一般顯性規(guī)律，也可篩選出有價(jià)值的隱性規(guī)則或用藥因子，可為中醫(yī)治療該病提供參考。

根據(jù)頻次統(tǒng)計(jì)可知，治療面神經(jīng)炎的中藥使用頻率最高的為白僵蠶、全蝎、白附子、川芎、防風(fēng)、當(dāng)歸等，藥物的四氣中，以溫性藥物所占比例最高，為54.73%，其后依次為平性藥物、寒性藥物，五味中辛味與甘味所占比例最多，其中辛味藥物占比為44.03%，甘味藥物占比為36.27%，兩者總占比達(dá)80.3%。藥物歸經(jīng)中以肺經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)為最多。藥物一級(jí)分類中平肝熄風(fēng)藥、解表藥、補(bǔ)益藥、活血化瘀藥較多，二級(jí)分類中熄風(fēng)止痙藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、補(bǔ)氣藥、溫化寒痰藥、補(bǔ)血藥、活血調(diào)經(jīng)藥較多。由此可知，面神經(jīng)炎的治療方向?yàn)橐詼仂詈疄橹?，少?shù)則是以寒清熱，用藥多用辛味藥物，取辛能行能散之用，次用甘味藥物，取甘能緩能補(bǔ)之用。處方則從發(fā)散風(fēng)寒、熄風(fēng)止痙、溫補(bǔ)氣血、活血通經(jīng)等方面論治。相關(guān)研究將面神經(jīng)炎分為風(fēng)寒襲絡(luò)、風(fēng)熱襲絡(luò)、風(fēng)痰阻絡(luò)、氣虛血瘀4個(gè)證型。從中藥的使用頻次看，亦對(duì)應(yīng)4證型之論治[10]。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析看，關(guān)聯(lián)置信度較高的藥物組成有以紅花-桃仁(活血調(diào)經(jīng)-活血調(diào)經(jīng))為代表的活血通絡(luò)藥物核心組合，紅花提取物對(duì)缺血缺氧神經(jīng)有保護(hù)作用，可改善實(shí)驗(yàn)中周圍神經(jīng)損傷大鼠模型的神經(jīng)電生理指標(biāo)[11]。桃仁提取物苦杏仁苷可營養(yǎng)神經(jīng)，并可通過細(xì)胞外蛋白激酶的磷酸化上調(diào)促進(jìn)神經(jīng)生長蛋白表達(dá)[12]。面神經(jīng)炎因正氣虧虛，脈絡(luò)瘀阻所致，血瘀是導(dǎo)致本病纏綿難愈的原因，葉天士說：“久病血瘀”，因此在本病該證的治療中紅花-桃仁組合可參考應(yīng)用。此外，還有以防風(fēng)-羌活-白附子-全蝎-白僵蠶(發(fā)散風(fēng)寒-熄風(fēng)止痙)為代表的散寒熄風(fēng)止痙的藥物組合，以及以當(dāng)歸-黃芪-川芎-白僵蠶(補(bǔ)血-補(bǔ)氣-活血止痛-熄風(fēng)止痙)為代表的補(bǔ)益氣血、活血熄風(fēng)的藥物組合?！鹅`樞·經(jīng)筋》曰：“頰筋有寒，則引急移口，有熱則筋弛縱緩，故僻。”《諸病源候論·風(fēng)口候》載：“偏風(fēng)口，是體虛受風(fēng)，風(fēng)入于夾口之筋也，風(fēng)邪入于足陽明、手太陽之筋，遇寒則筋急引頰，故使口僻?！币虼?，該病病因多為體虛感受外邪，病位為面部太陽、陽明經(jīng)筋，疾病表現(xiàn)為筋急引頰而口僻。由此可見，面神經(jīng)炎的處方規(guī)律為以發(fā)散風(fēng)寒、活血化瘀、熄風(fēng)止痙、補(bǔ)益氣血等藥物相互配伍，針對(duì)不同證型應(yīng)用于臨床。

系統(tǒng)聚類分析通過組間聯(lián)系的聚類將高頻藥物聚成六大類，聚類1紅花(活血通經(jīng))、桃仁(活血祛瘀)、赤芍(涼血散瘀)、川芎(活血行氣祛風(fēng))、當(dāng)歸(補(bǔ)血活血)、黃芪(補(bǔ)氣通脈)、地龍(熄風(fēng)通絡(luò))，即補(bǔ)陽還五湯，提示該類處方主要用于氣虛血瘀型面神經(jīng)炎。研究證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯治療難治性面癱可有效緩解氣虛血瘀相關(guān)癥狀，恢復(fù)面神經(jīng)傳導(dǎo)功能，改善面部功能障礙[13]。聚類2白術(shù)(補(bǔ)氣健脾、燥濕利水)、茯苓(利水滲濕、健脾補(bǔ)中)、黨參(益氣生津養(yǎng)血)、黃芩(清熱燥濕)、生地(清熱涼血、養(yǎng)陰生津)，該類組合可健脾利濕，而面神經(jīng)炎中醫(yī)證型中脾虛濕盛證型較為罕見，因此，基于數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的藥物組合，還須結(jié)合臨床才能判斷其可行性。聚類3膽南星(清熱化痰熄風(fēng))、半夏(燥濕化痰)、雞血藤(活血舒筋)，該類組合可用于痰瘀阻絡(luò)型面神經(jīng)炎。研究證實(shí)，化痰活血藥物組方可通過改善血液流變學(xué)及抑制炎癥反應(yīng)加快神經(jīng)功能恢復(fù)[14]。聚類4桂枝(發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈)、麻黃(發(fā)汗解表)、葛根(發(fā)表解肌)、白芷(散風(fēng)除濕)、細(xì)辛(祛風(fēng)散寒)、生姜(解表散寒)、防風(fēng)(祛風(fēng)解表勝濕)、羌活(散寒解表勝濕)、秦艽(祛風(fēng)濕、舒經(jīng)絡(luò))、甘草(補(bǔ)中益氣)，即葛根湯合九味羌活湯加減，該類組合可用于風(fēng)寒阻絡(luò)型面神經(jīng)炎。葛根湯可減輕神經(jīng)水腫、解除肌肉痙攣、舒張血管、改善面神經(jīng)局部循環(huán)[15]，而九味羌活湯中羌活、白芷、防風(fēng)、細(xì)辛等具有顯著的抗病毒、殺滅病毒的作用[16]。秦艽提取物可直接誘導(dǎo)干擾素合成，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性以殺滅病毒[17]。因此，該類組合的解表藥物可通過抗炎、抗病毒、擴(kuò)張血管、抗氧化等功能改善面神經(jīng)功能障礙。聚類5金銀花(清熱解毒、疏散風(fēng)熱)、連翹(清熱解毒、疏散風(fēng)熱)、板藍(lán)根(清熱解毒)、菊花(清熱解毒)、荊芥(祛風(fēng)解表)，該類組合可用于風(fēng)熱襲絡(luò)型面神經(jīng)炎。有關(guān)金銀花、連翹的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證明該類藥物在病毒引起的炎癥上有多個(gè)靶點(diǎn)的藥理學(xué)治療基礎(chǔ)，可通過改善炎癥、調(diào)節(jié)免疫改善面神經(jīng)炎癥狀[18]。利用單純皰疹病毒Ⅰ型誘發(fā)動(dòng)物面神經(jīng)炎模型的研究提示，該病與單純皰疹病毒Ⅰ型高度相關(guān)[19]，而板藍(lán)根可通過多成分、多途徑協(xié)同作用達(dá)到抗單純皰疹病毒Ⅰ型的效果[20]。藍(lán)花荊芥提取物則在在非洲綠猴腎細(xì)胞上證實(shí)有抗單純皰疹病毒Ⅰ型的活性[21]。聚類6鉤藤(熄風(fēng)止痙清熱)、蟬蛻(疏散風(fēng)熱、熄風(fēng)止痙)、白芍(養(yǎng)血平肝)、天麻(熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò))、白僵蠶(熄風(fēng)止痙祛風(fēng))、全蝎(熄風(fēng)止痙通絡(luò))、白附子(燥濕化痰、祛風(fēng)止痙)、蜈蚣(熄風(fēng)止痙通絡(luò))、丹參(活血通經(jīng))，該類組合可用于風(fēng)痰阻絡(luò)型面神經(jīng)炎。鉤藤、蟬蛻、白芍等聚類6的藥物，均有抗炎、解痙、改善血流變等作用，可改善面神經(jīng)炎癥、周圍肌痙攣及神經(jīng)營養(yǎng)供應(yīng)。

通過因子分析提出14個(gè)公共因子，分別為因子1：全蝎、白附子、白僵蠶、防風(fēng)、蜈蚣、蟬蛻(熄風(fēng)止痙藥-溫化寒痰藥-熄風(fēng)止痙藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-熄風(fēng)止痙藥-發(fā)散風(fēng)熱藥)；因子2：紅花、桃仁、赤芍、當(dāng)歸、黃芪、地龍、川芎(活血調(diào)經(jīng)藥-活血調(diào)經(jīng)藥-清熱涼血藥-補(bǔ)血藥-補(bǔ)氣藥-熄風(fēng)止痙藥-活血止痛藥)；因子3：川芎、細(xì)辛、羌活、防風(fēng)(活血止痛藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-發(fā)散風(fēng)寒藥)；因子4：連翹、金銀花、荊芥、白芷(清熱解毒藥-清熱解毒藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-發(fā)散風(fēng)寒藥)；因子5：川芎、防風(fēng)、當(dāng)歸、羌活、秦艽、金銀花、白術(shù)、生地、甘草(活血止痛藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-補(bǔ)血藥-發(fā)散風(fēng)寒藥-祛風(fēng)除濕清熱藥-清熱解毒藥-補(bǔ)氣藥-清熱涼血藥-補(bǔ)氣藥)；因子6：膽南星、半夏、秦艽(清化熱痰藥-溫化寒痰藥-祛風(fēng)除濕清熱藥)；因子7：鉤藤、天麻、茯苓(熄風(fēng)止痙藥-熄風(fēng)止痙藥-利水消腫藥)；因子8：桂枝(發(fā)散風(fēng)寒藥)；因子9：雞血藤、葛根(活血調(diào)經(jīng)藥-發(fā)散風(fēng)寒藥)；因子10：蜈蚣、地龍、黃芩、甘草(熄風(fēng)止痙藥-熄風(fēng)止痙藥-清熱燥濕藥-補(bǔ)氣藥)；因子11：葛根(發(fā)散風(fēng)寒藥)；因子12：天麻(熄風(fēng)止痙藥)；因子13：黨參、甘草(補(bǔ)氣藥-補(bǔ)氣藥)；因子14：丹參(活血調(diào)經(jīng)藥)?？梢娤L(fēng)止痙藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、活血調(diào)經(jīng)藥、補(bǔ)氣藥在治療面神經(jīng)炎癥中發(fā)揮了重要作用，還應(yīng)重視清熱解毒藥及化痰藥在臨床的配伍使用。

本研究通過分析中醫(yī)治療面神經(jīng)炎的臨床文獻(xiàn)處方，初步總結(jié)了該病的中醫(yī)用藥規(guī)律，為藥物及新藥新方的深入研究提供了方向，也為臨床應(yīng)用提供了參考。