尹萌萌 劉愛(ài)國(guó) 張 艾 王雅琴 胡 群
兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種以血小板計(jì)數(shù)減少(PLT<100×109/L)和出血風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的自身免疫性疾病,兒童中發(fā)生率約為(4~5)/10萬(wàn),常見(jiàn)于接種疫苗或感染后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)起病[1]。ITP兒童出血癥狀通常表現(xiàn)為皮膚和(或)黏膜區(qū)域出血,嚴(yán)重者可危及生命,如胃腸道或顱內(nèi)出血。PLT>50×109/L的ITP患兒自發(fā)性出血罕見(jiàn),而PLT<20×109/L的患兒常伴隨明顯的出血癥狀,若有活動(dòng)性出血,需積極治療[2]。以往文獻(xiàn)報(bào)道,ITP患兒的凝血功能正常,但在臨床中發(fā)現(xiàn),部分PLT極低的患兒可出現(xiàn)大量皮膚淤斑、黏膜淤血等異常凝血表現(xiàn),同時(shí)ITP患兒的出血嚴(yán)重程度并不完全與PLT減少呈正相關(guān),這表明ITP患兒體內(nèi)可能存在某些凝血功能改變,與PLT共同影響出血過(guò)程。本研究收集筆者醫(yī)院診斷的558例ITP患兒初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)及凝血功能檢測(cè)結(jié)果,研究其凝血功能變化,并結(jié)合患兒出血情況分析其臨床意義。
1.研究對(duì)象:2015年6月~2018年6月筆者科室診斷的558例ITP患兒,其中男性329例,女性229例,男女性別比例為1.44∶1,患兒年齡1個(gè)月~14歲3月,中位年齡為3歲5個(gè)月。收集558例ITP患兒初診時(shí)血小板(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性、第Ⅷ因子活性(FⅧ:C)及第Ⅸ因子活性(FⅨ:C)檢測(cè)結(jié)果,并記錄患兒臨床出血癥狀。
2.研究方法:本組ITP患兒PLT、PT、APTT、FIB等結(jié)果均來(lái)自于筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科。正常參考值:PT:12~14.5s,APTT:34~47s,F(xiàn)IB:1.8~4g/L,AT-Ⅲ活性:80~120%,F(xiàn)Ⅷ:C:77~135%,F(xiàn)Ⅸ:C:76~134%。APTT延長(zhǎng)超過(guò)10s以上或縮短為異常。PT延長(zhǎng)超過(guò)3s以上或縮短為異常。原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:①至少兩次血常規(guī)中PLT<100× 109/L,其余血細(xì)胞無(wú)異常;②出現(xiàn)皮膚淤點(diǎn)淤斑和(或)黏膜臟器等出血;③脾無(wú)腫大;④須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥,如再生障礙性貧血、白血病、遺傳性血小板減少癥等。出血癥狀分組[4]:①輕度癥狀:皮膚出現(xiàn)淤點(diǎn)和(或)淤斑,無(wú)黏膜出血;②中度癥狀:出現(xiàn)黏膜出血(如鼻出血,牙齦、口腔黏膜出血,月經(jīng)過(guò)多,胃腸道出血和尿道出血),無(wú)需醫(yī)療干預(yù);③重度癥狀:黏膜嚴(yán)重出血(需立即醫(yī)療干預(yù)如輸血)、顱內(nèi)出血等其他致命出血類型。
1.患兒出血情況:本組ITP患兒中,無(wú)出血81例(14.5%),出血477例(85.5%),其中輕度出血283例(50.7%),中度178例(31.9%),重度16例(2.9%)。
2.患兒血小板:本組ITP患兒初診時(shí)PLT范圍為(0~67)×109/L,出血患兒的PLT為[14(7,26)]×109/L,低于無(wú)出血患兒[43(27,64)]×109/L(P=0.000),其中重度出血患兒PLT為[1(1,3)]×109/L,明顯低于輕度患兒的[16(9,30)]×109/L和中度患兒的[12(7,20)]×109/L(P=0.000),同時(shí)中度出血患兒PLT也低于輕度組(P=0.001)。
3.凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性:本組患兒中,PT異常16例,其中3例升高,13例降低;APTT異常82例,其中3例升高,79例降低;AT-Ⅲ活性異常121例,其中99例升高,22例降低,AT-Ⅲ活性降低的患兒無(wú)PT或APTT異常,但99例AT-Ⅲ活性升高的患兒中有75例合并PT和(或)APTT降低。根據(jù)PT、APTT將本組患兒分為3組:①PT和(或)APTT降低:84例;②PT、APTT正常:468例;③PT和(或)APTT升高:6例,比較不同凝血功能患兒的出血癥狀(表1、2),發(fā)現(xiàn)患兒凝血功能與出血無(wú)相關(guān)性(P=0.559,P=0.147)。
表1 ITP患兒出血情況(n)
表2 不同凝血功能ITP患兒出血癥狀(n)
4.第Ⅷ因子活性(FⅧ:C)及第Ⅸ因子活性(FⅨ:C):本組中重度出血患兒16例,檢測(cè)其FⅧ:C及FⅨ:C,結(jié)果顯示,7例患兒FⅧ:C升高,5例患兒FⅨ:C升高,其余患兒結(jié)果均正常。
5.纖維蛋白原(FIB):出血患兒FIB 為2.64(2.26,3.12)g/L,低于無(wú)出血患兒的2.98(2.35,3.21)g/L(P=0.008),重度出血患兒FIB為 2.67(2.37,3.21)g/L,與輕度患兒的2.75(2.34,3.27)g/L和中度患兒的2.56(2.19,2.9)g/L比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),但中度出血患兒FIB低于輕度組(P=0.001,圖1)。本組患兒中,F(xiàn)IB濃度異常59例,其中34例升高,25例降低。比較不同F(xiàn)IB濃度患兒出血癥狀,發(fā)現(xiàn)患兒出血癥狀程度與FIB濃度有關(guān)(P=0.000,表3)。收集本組出血癥狀與PLT降低程度不符的ITP患兒資料,如PLT<20× 109/L的患兒中,無(wú)出血患兒的FIB濃度3.3±0.7g/L高于出血患兒2.95±0.74g/L(P=0.016)。而PLT>50×109/L的患兒中,無(wú)出血患兒的FIB濃度2.63(2.38,3.01)g/L與出血患兒的濃度2.56(2.22,2.97)g/L比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.054)。用ROC曲線分析方法探索ITP患兒出血的FIB臨界水平,ROC曲線面積為0.62(95%CI:0.55~0.68),P=0.048,說(shuō)明FIB對(duì)患兒出血具有診斷意義,F(xiàn)IB的最佳臨界值為2.7g/L(圖2)。
圖1 不同出血癥狀I(lǐng)TP患兒FIB濃度
表3 不同F(xiàn)IB濃度ITP患兒出血癥狀(n)
圖2 ITP患兒FIB濃度ROC曲線
6.Logistic回歸分析:將患兒性別、年齡、PLT及FIB代入ITP兒童出血多因素Logistic回歸模型中,性別(OR=0.93,95%CI:0.81~1.06,P=0.26)、年齡(OR=0.83,95%CI:0.34~2.03,P=0.68)、PLT(OR=0.32,95%CI:0.19~0.55,P=0.000)及FIB(OR=0.08,95%CI:0.024~0.28,P=0.000),PLT及FIB與患兒出血相關(guān),而患兒性別及年齡是無(wú)關(guān)因素。
從理論上講ITP患兒的臨床出血程度與血小板數(shù)呈負(fù)相關(guān),即PLT越少,出血程度越嚴(yán)重,但在臨床中,ITP患兒的出血情況存在較大的個(gè)體差異,出血癥狀不一定與PLT水平平行。有文獻(xiàn)指出,PLT降低可導(dǎo)致ITP患兒機(jī)體凝血功能障礙而引起出血, 但PLT的大幅度降低也會(huì)刺激凝血功能代償性改善患兒的出血情況[5]。
本研究中不同出血癥狀患兒的PLT,發(fā)現(xiàn)出血患兒的PLT低于無(wú)出血患兒(P=0.000),其中重度出血患兒的PLT明顯低于輕度及中度患兒(P=0.000),而中度患兒PLT也低于輕度組(P=0.001)。但在對(duì)本組患兒的觀察中,也發(fā)現(xiàn)部分患兒的出血程度并不完全與PLT減少程度呈正相關(guān),如PLT>50×109/L的患兒可發(fā)生明顯的出血,但PLT<20×109/L的患兒卻無(wú)出血。
本組患兒的凝血功能結(jié)果中,PT異常16例,APTT異常82例。6例PT和(或)APTT升高的患兒中,無(wú)出血1例,輕度出血5例,此類患兒可能是由于機(jī)體消耗較多凝血因子止血而導(dǎo)致PT、APTT暫時(shí)性升高。84例PT和(或)APTT降低的患兒中,出血75例,患兒明顯的出血導(dǎo)致體內(nèi)凝血因子活性增強(qiáng),使機(jī)體處于相對(duì)促凝狀態(tài),PT、APTT暫時(shí)性降低。此類凝血功能異常的患兒在臨床中不需干預(yù),PLT升高后可自行恢復(fù)正常[3]。但當(dāng)患兒重度出血時(shí),輸注血小板的同時(shí)需立即糾正凝血功能,并跟蹤觀察凝血指標(biāo)變化調(diào)整治療[6]。比較不同凝血功能中ITP患兒的出血情況,發(fā)現(xiàn)各組患兒之間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.559,P=0.147)。
AT-Ⅲ是體內(nèi)一種具有獨(dú)立抗炎特性的強(qiáng)效抗凝物質(zhì),反映機(jī)體抗凝系統(tǒng)的功能,其活性升高可見(jiàn)于急性出血期,降低見(jiàn)于各種原因所造成的血液凝固性增高[7]。本組患兒中,AT-Ⅲ活性異常121例,22例患兒AT-Ⅲ活性降低,未伴有其他凝血指標(biāo)異常,99例活性升高的患兒中75例伴有PT和(或)APTT降低,表明患兒當(dāng)時(shí)處于急性出血期。
16例重度出血癥狀的患兒中,7例患兒FⅧ:C升高,5例FⅨ:C升高,其余患兒結(jié)果均正常。文獻(xiàn)中報(bào)道,PLT大幅度降低的患兒FⅧ:C及FⅨ:C升高可能是由于PLT聚集性及黏附性的降低,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子及vWF因子,促進(jìn)FⅧ及FⅨ活性及防止其在血漿中被降解,使機(jī)體處于相對(duì)促凝狀態(tài)[8]。
纖維蛋白原(FIB)也稱凝血因子Ⅰ,是凝血系統(tǒng)中的“中心蛋白質(zhì)”之一,除了直接參與機(jī)體凝血過(guò)程,還通過(guò)與PLT上GPⅡb/Ⅲa受體(每個(gè)血小板4萬(wàn)~5萬(wàn)個(gè))結(jié)合,在PLT活化和聚集中發(fā)揮重要作用[9]。在PLT減少的情況下,維持FIB的濃度至關(guān)重要。當(dāng)機(jī)體PLT和凝血酶生成減少時(shí),止血凝塊強(qiáng)度隨纖維蛋白原濃度的增加呈線性增加。因此FIB在凝血過(guò)程中可對(duì)PLT起到代償作用,嚴(yán)重出血的患者可通過(guò)增加纖維蛋白原濃度起到明顯的止血輔助作用[10]。
本組患兒中FIB濃度異常者59例,其中34例升高,25例降低。比較不同出血癥狀患兒的FIB濃度,發(fā)現(xiàn)出血患兒FIB低于無(wú)出血組(P=0.008),中度出血患兒低于輕度出血組(P=0.001)。這種現(xiàn)象可能是由于患兒在緊急出血時(shí),機(jī)體為止血消耗FIB,同時(shí)FIB減少導(dǎo)致PLT活化聚集過(guò)程受阻,加重患兒出血情況。同時(shí)比較不同F(xiàn)IB濃度患兒出血情況,發(fā)現(xiàn)FIB濃度升高組中,輕度出血患兒較多。PLT<20×109/L的ITP患兒出血風(fēng)險(xiǎn)較大,分析本組內(nèi)PLT<20×109/L的患兒出血癥狀及FIB濃度,發(fā)現(xiàn)無(wú)出血患兒的FIB濃度高于出血患兒(P=0.016)。
使用ROC曲線分析方法,發(fā)現(xiàn)FIB對(duì)ITP患兒是否出血具有較低的診斷意義(SROC=0.62),F(xiàn)IB的最佳臨界值為2.7g/L,需要進(jìn)一步增加樣本量證明其診斷意義及止血最佳FIB水平。多因素Logistic回歸分析也得出PLT及FIB可作為相關(guān)保護(hù)因素。
關(guān)于FIB代償性止血功能,在實(shí)驗(yàn)和臨床觀察中均有證據(jù)支持,如在產(chǎn)科患者中,妊娠期FIB濃度每增加50%~250%,可代償PLT下降10%~20%,可預(yù)防分娩期間失血[11,12]。對(duì)創(chuàng)傷后嚴(yán)重出血的患者,早期接受FIB輸注可明顯提高生存率[13]。血栓彈力圖結(jié)果也表明在PLT嚴(yán)重減少情況下,凝血酶激活的PLT可通過(guò)GPⅡb/Ⅲa受體與大量FIB結(jié)合,導(dǎo)致凝塊強(qiáng)度增加[10]。
綜上所述,ITP患兒的出血情況與PLT及FIB相關(guān),而且部分患兒會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常,建議在臨床工作中對(duì)ITP患兒常規(guī)篩查凝血功能,若出現(xiàn)重度出血,需立即糾正。FIB在凝血代償性止血中具有重要作用,可通過(guò)臨床研究早日用于ITP患兒臨床治療中,避免血小板多次輸注及減少緊急出血風(fēng)險(xiǎn)。