莊曉鵬　劉佳運

摘要：對國內(nèi)外經(jīng)顱聚焦超聲技術(shù)的最新進展進行綜述，介紹了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的換能器類型、刺激參數(shù)與超聲作用機理，并對經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科中的應(yīng)用進行了分析，探討了未來可能的研究方向。

關(guān)鍵詞：經(jīng)顱聚焦超聲;超聲換能器;神經(jīng)外科

0? ? 引言

大腦是一個結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的系統(tǒng)，大腦區(qū)域的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和連接每隔幾毫米就會發(fā)生顯著變化。腦疾病的發(fā)生往往與大腦的異常放電、神經(jīng)元丟失或神經(jīng)回路的紊亂有關(guān)。神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激被認(rèn)為是替代藥物治療的有效方法，可以降低腦疾病發(fā)作的頻率并減輕其癥狀。常見的神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激治療方法主要有腦深部電刺激（DCS）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）。對于DCS，其需要進行神經(jīng)外科手術(shù)將刺激器植入患者腦內(nèi)，有可能引起手術(shù)并發(fā)癥，且刺激焦點定位困難，這限制了該技術(shù)在神經(jīng)外科領(lǐng)域的進一步應(yīng)用。TMS基于電磁感應(yīng)原理，產(chǎn)生的磁場能在大腦內(nèi)誘導(dǎo)感應(yīng)電流，使大腦中的神經(jīng)元或軸突去極化。tDCS通過頭皮上的電極施加低振幅直流電，電流會穿過頭骨進入大腦。然而，無論是TMS還是tDCS，在大腦中產(chǎn)生的電場都是厘米量級空間分辨率，其僅對大腦皮層產(chǎn)生作用，無法實現(xiàn)緊密的空間聚焦和對腦深部核團的刺激。

經(jīng)顱聚焦超聲因其無創(chuàng)傷、可對腦深部核團進行空間特異性刺激和雙向可逆神經(jīng)調(diào)節(jié)的特點，得到了廣泛的關(guān)注。目前，國內(nèi)外已經(jīng)開展多項動物實驗和臨床研究來證明該技術(shù)的有效性和安全性。本文總結(jié)了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的超聲換能器、刺激參數(shù)與作用機理，并對經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科中的應(yīng)用進行了研究。

1? ? 超聲換能器

常用于經(jīng)顱聚焦超聲的換能器主要有單陣元聚焦換能器、陣列換能器和聲全息透鏡。Samoudi等人為了調(diào)節(jié)下丘腦區(qū)域的神經(jīng)元活動，根據(jù)聚焦的深度和神經(jīng)核團的大小，定制設(shè)計了一種單陣元聚焦換能器，相較于陣列換能器，其對驅(qū)動電路要求低，控制電路簡單，成本低[1]。然而，該換能器無法實現(xiàn)焦斑的電子轉(zhuǎn)向和控制，只能通過機械掃描的方式進行掃描移動。同時，由于只有一個陣元，所以無法通過相控聚焦的方式補償顱骨和軟組織引起的相位畸變，進而影響治療效果。Yang等人為了實現(xiàn)更好的電子聚焦和更大的偏轉(zhuǎn)角度，開發(fā)了一種可用于非人靈長類經(jīng)顱聚焦超聲調(diào)節(jié)的可擴展二維平面陣列[2]。Chaplin等人設(shè)計了一種磁共振系統(tǒng)兼容的球形聚焦隨機稀疏陣列換能器，用于靶向刺激獼猴的體感皮層（S1區(qū)域），在治療過程中，可通過磁共振成像系統(tǒng)進行監(jiān)測和引導(dǎo)[3]。Jiménez-

Gambín等人利用3D打印技術(shù)打印聲學(xué)全息透鏡，在顱骨內(nèi)產(chǎn)生圖案復(fù)雜的聲場空間分布，在體外測量實驗中，換能器配合全息透鏡產(chǎn)生的焦點與目標(biāo)吻合一致，證明該換能器可用于研究分布式網(wǎng)絡(luò)刺激對神經(jīng)元活動的影響[4]。

2? ? 刺激參數(shù)與作用機理

超聲刺激參數(shù)方案主要由5個要素組成：頻率、占空比、脈沖重復(fù)頻率、脈沖持續(xù)時間和超聲強度。頻率是指單位時間內(nèi)振蕩周期的數(shù)目，由于頻率與波長成反比，頻率越高，焦斑體積越小，但聲衰減和散射效應(yīng)也越顯著。若衰減效應(yīng)明顯，將導(dǎo)致頭皮處沉積能量過高，從而灼傷皮膚。因此，應(yīng)根據(jù)刺激靶點的位置深度以及透過顱骨的厚度，選擇合適的頻率。占空比是指一個脈沖循環(huán)內(nèi)刺激時間所占的比例，脈沖重復(fù)頻率是指脈沖傳遞的速率，脈沖持續(xù)時間是指從第一個脈沖開始到最后一個脈沖終止的總時間。相比于連續(xù)波超聲，即占空比為100%的刺激方案，脈沖波超聲可以降低神經(jīng)激活的閾值，減小大腦軟組織過熱的風(fēng)險。

一般來說，聲波對神經(jīng)元的作用可分為局部熱效應(yīng)、機械效應(yīng)以及空化效應(yīng)。在低強度超聲下產(chǎn)生的微熱效應(yīng)可改變突觸的微結(jié)構(gòu)以及突觸前后的連接，進而暫時抑制神經(jīng)信號的傳遞。熱效應(yīng)程度主要與聲強有關(guān)，一般通過空間峰值時間平均強度（Ispta）和空間峰值脈沖平均強度（Isppa）進行衡量。機械效應(yīng)是指當(dāng)超聲波對目標(biāo)神經(jīng)元施加穩(wěn)定的壓力時，傳遞的機械能拉伸和扭曲細(xì)胞膜，從而改變機械敏感因子的離子通道通透性，引起細(xì)胞膜去極化，并進行突觸傳遞，增加神經(jīng)元放電。而空化效應(yīng)是指在負(fù)壓峰值區(qū)域充滿氣體的微氣泡由于壓力的急劇變化，發(fā)生非線性膨脹并在慣性空化的過程中坍塌，進而破壞了周圍的腦組織。機械效應(yīng)和空化效應(yīng)主要通過機械指數(shù)（MI）進行衡量。2017年，美國食品與藥品監(jiān)督局發(fā)布了經(jīng)顱超聲的指南，建議最大的Ispta為94 mW/cm2，Isppa為190 W/cm2，MI指數(shù)應(yīng)小于1.9。不同的持續(xù)時間和聲波脈沖參數(shù)，將會對神經(jīng)元組織產(chǎn)生不同的影響。關(guān)于各種生物效應(yīng)產(chǎn)生的閾值，不同生物之間可能會存在較大差異，需要進一步開展更加細(xì)致的研究，確定合理的安全閾值。

3? ? 經(jīng)顱聚焦超聲的應(yīng)用

經(jīng)顱聚焦超聲按照使用的能量強度可分為高強度應(yīng)用和低強度應(yīng)用。高強度聚焦超聲（HIFU）通過在顱內(nèi)產(chǎn)生熱效應(yīng)，誘導(dǎo)組織發(fā)生均質(zhì)化和蛋白質(zhì)變性，產(chǎn)生永久性病變，常用于特發(fā)性震顫的消融治療。INSIGHTEC公司開發(fā)了Exablate系統(tǒng)，基于1 024個陣元的換能器，其無須手術(shù)切口即可實現(xiàn)精確加熱和消融深層大腦的目標(biāo)，并通過磁共振系統(tǒng)進行成像指導(dǎo)治療。低強度聚焦超聲（LIFU）應(yīng)用主要包括血腦屏障開放（BBB）和超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激（UNMS）。基于LIFU的神經(jīng)調(diào)節(jié)，可實現(xiàn)無創(chuàng)地修復(fù)或抑制神經(jīng)元的活動。為避免溫度升高，同時保證超聲穿透深度，大多數(shù)人類和非人靈長類動物的神經(jīng)調(diào)節(jié)研究使用的換能器頻率在200～650 kHz，并采用脈沖波的形式激勵，占空比通常為50%。過低的頻率，可能會導(dǎo)致顱骨內(nèi)產(chǎn)生顯著的駐波效應(yīng)，影響治療效果。在小動物的神經(jīng)調(diào)節(jié)中，由于顱骨厚度小，對超聲波的衰減效果不明顯，因此可以采用更高的頻率來調(diào)節(jié)，從而減小大腦內(nèi)焦斑的體積，實現(xiàn)空間特異性刺激。Zhou等人基于單元件聚焦可穿戴換能器，發(fā)射低頻低強度脈沖超聲刺激運動皮質(zhì)，有效改善了帕金森小鼠模型的運動缺陷[5]。Min B K等人對大鼠腹膜注射戊四氮誘導(dǎo)急性癲癇，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱聚焦超聲可抑制癲癇的發(fā)生[6]。Legon等人首次報道了超聲波對人類運動皮質(zhì)興奮性和運動行為的影響，并證實了超聲波抑制神經(jīng)元的有效性[7]。

4? ? 未來研究方向

盡管經(jīng)顱聚焦超聲的安全性和有效性得到了證實，但由于受到換能器固有的體積、能量傳輸效率、腦體積大小等因素的影響，目前大多數(shù)動物研究都僅限于在麻醉或重鎮(zhèn)靜的情況下進行刺激，極大地限制了該技術(shù)在需要行為評估的神經(jīng)疾病治療中的探索。因此，需要開發(fā)一種可植入微型換能器，一方面可以通過外科手術(shù)，在顱骨處植入微型換能器，從而避免顱骨對聲波的能量衰減和折射，減小頭皮處潛在的熱損失風(fēng)險;另一方面，可以對自由移動、清醒的動物模型進行經(jīng)顱聚焦超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)，進一步深入評估超聲對動物行為的影響。與此同時，由于大腦是一個有機的整體，神經(jīng)功能異常的發(fā)生通常涉及大腦多個功能相連的區(qū)域。例如，Mueller等人研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦下核深部腦刺激相比單側(cè)刺激，能更有效地改善運動和步態(tài)得分[8]。因此，探索不同腦疾病動物模型的多靶點治療方案的可行性和有效性具有重要意義。目前大多數(shù)研究集中于對大腦皮層的刺激，而關(guān)于超聲對大腦深部神經(jīng)核團的影響的研究較少，對完整神經(jīng)回路影響的機理理解尚處于起步階段，有必要進一步開展相關(guān)研究，促進其在臨床中的應(yīng)用與發(fā)展。

5? ? 結(jié)語

這篇綜述介紹了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的超聲換能器類型，并分析了不同換能器各自的特點和優(yōu)勢以及未來的發(fā)展趨勢。同時，總結(jié)了經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科領(lǐng)域的研究進展，并提出了尚待解決的問題。經(jīng)顱聚焦超聲因其具有無創(chuàng)、高精度的空間聚焦特性和高穿透深度，逐漸發(fā)展成為神經(jīng)外科領(lǐng)域潛在有效的治療手段，并將促進人類對大腦的進一步了解。

[參考文獻]

[1] SAMOUDI M A，VAN RENTERGHEM T，BOTTELDOOREN D.Comp-

utational modeling of a single-element transcr-

anial focused ultrasound transducer for subthal-

amic nucleus stimulation[J].Journal of Neural Engineering，2019，16（2）：15-26.

[2] YANG Y，WANG C Z，LI Y C，et al.Development of scalable 2D plane array for transcranial ultra-

sonic neuromodulation on non-human primates：An ex vivo study[J].IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering，2020，28（2）：361-369.

[3] CHAPLIN V，PHIPPS M A，CASKEY C F.A random phased-

array for MR-guided transcranial ultrasound neuromodulation in non-human primates[J].Physics in Medicine & Biology，2018，63（10）：15-16.

[4] JIM？魪NEZ-GAMB？魱N S，JIM？魪NEZ N，BENLLOCH J M，et al.

Holograms to focus arbitrary ultrasonic fields through the skull[J].Physical Review Applied， 2019，12（1）：14-16.

[5] ZHOU H，NIU L L，XIA X X，et al.Wearable ultrasound improves motor function in an MPTP mouse model of Parkinson's disease[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering，2019，66（11）：3006-3013.

[6] MIN B K，BYSTRITSKY A，JUNG K I，et al.Focused ultrasound-mediated suppression of chemically-

induced acute epileptic EEG activity[J].BMC Neuroscience，2011，12（1）：23.

[7] LEGON W，BANSAL P，TYSHYNSKY R，et al.Transcranial focused ultrasound neuromodulation of the human primary motor cortex[J]. Scientific Reports， 2018，8（1）：1-14.

[8] MUELLER K，JECH R，R■■I■KA F，et al.Brain connecti-

vity changes when comparing effects of subthalamic deep brain stimulation with levodopa treatment in Parkinson's disease[J]. NeuroImage： Clinical，2018，19：1025-1035.