龐志宇，曾小歡，周迎春

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東廣州 510405

2型糖尿病(T2DM)是指由于胰島素分泌缺陷和或胰島素作用障礙而引起的一種復(fù)雜的全身性代謝類疾病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病的患病率在逐年增加，根據(jù)上升的趨勢(shì)預(yù)測(cè)到2030年將會(huì)有5.78億糖尿病患者[1]。這不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

隨著T2DM病程進(jìn)展，易導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，最典型的糖尿病慢性并發(fā)癥是微血管病變，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)以及糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)。目前糖尿病導(dǎo)致的腎病已經(jīng)成為終末期腎臟疾病(ESRD)的主要原因[2]。由于DN發(fā)病的早期沒有明顯癥狀，容易被忽略，一旦患者出現(xiàn)大量蛋白尿時(shí)，發(fā)展成ESRD的進(jìn)程就會(huì)加快，因此研究DN早期診斷方法，對(duì)預(yù)防與延緩DN的發(fā)生、發(fā)展有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

早期的證據(jù)表明，貧血是DN最重要的并發(fā)癥之一，機(jī)制可能是促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成不足及缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的異常表達(dá)[3-4]。但近年來發(fā)現(xiàn)有些T2DM患者在腎功能異常之前就已經(jīng)出現(xiàn)了貧血[5]。在43.8%的DN貧血患者中，通過檢測(cè)其血清肌酐，發(fā)現(xiàn)有37.9%的患者出現(xiàn)貧血時(shí)其肌酐水平是處于正常范圍的，說明在出現(xiàn)貧血之前有37.9%的患者腎功能是正常的[6]。另外一項(xiàng)研究也表明，患有貧血的糖尿病患者的腎臟出現(xiàn)病變的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無貧血的糖尿病患者，而且腎病的程度也更嚴(yán)重[7]。盡管貧血已經(jīng)在糖尿病中得到廣泛研究，但衡量貧血的一個(gè)主要指標(biāo)血紅蛋白(Hb)，其水平變化對(duì)DN患病關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)很少。因此，本研究就T2DM患者Hb、貧血與腎臟病變的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2019年1—6月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的T2DM患者，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選后，共有114例T2DM患者被納入研究，其中男63例、女51例，平均(60.04±13.19)歲。根據(jù)病例診斷分為非DN組88例，男49例、女39例，平均(59.76±13.33)歲；DN組26例，男14例、女12例，平均(60.96±12.88)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者根據(jù)中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2017年糖尿病指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿病，且近期合并糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病的乳酸酸中毒、糖尿病高滲高血糖狀態(tài)等；(2)合并腫瘤、重度感染性疾病以及影響Hb水平的相關(guān)疾病如各種血液??；(3)合并泌尿系統(tǒng)疾病，例如急性腎小球腎炎、腎病綜合征、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、膜性腎病、缺血性腎臟病等；(4)正處于妊娠期或哺乳期女性，臨床資料不完整。

1.2儀器與試劑 羅氏Cobas 8000分析系統(tǒng)及配套試劑，邁瑞B(yǎng)C6000全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑，愛克萊HA8180全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析及配套試劑。

1.3方法 用患者入院后次日空腹(禁食8～12 h)血液測(cè)定：空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(Scr)；使用EDTA抗凝血檢測(cè)Hb和糖化血紅蛋白(HbA1c)；患者晨尿測(cè)定尿微量清蛋白(U-ALB)。腎小球?yàn)V過率估算值(eGFR)(mL/min)=194×Scr-1.094×(年齡)-0.287×0.739(女性)，保留兩位小數(shù)。據(jù)我國(guó)貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，海平面地區(qū)，成年男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L定義為貧血[9]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床指標(biāo)比較 兩組患者臨床指標(biāo)比較見表1，其中貧血比例、Hb、Scr、U-ALB、eGFR水平兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2型糖尿病患者的臨床指標(biāo)[n(%)或

組別nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Scr(umol/L)U-ALB(mg/L)eGFR(ml/min)DN組261.09±0.323.34±0.9499.00±28.31307.2±92.3255.63±29.47非DN組881.14±0.393.16±0.0577.00±26.02*12.15±6.41*76.59±23.52*

2.2DN與各臨床資料之間的相關(guān)性分析 T2DM患者臨床指標(biāo)與DN的相關(guān)性分析如表2，結(jié)果顯示Scr、U-ALB與DN發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.315、0.592,P<0.05)，Hb、eGFR與DN發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(r=-0.313、-0.344,P<0.05)，而年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C與其無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

表2 DN與各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性

續(xù)表2 DN與各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性

2.3T2DM患者Hb水平、貧血與DN的多元回歸分析 在T2DM患者中，通過調(diào)整年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB變量后，Hb每增加1 g/L，DN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低3.4%(OR=0.966,95%CI:0.935～0.999,P<0.05)；與非貧血患者相比，貧血者DN的患病風(fēng)險(xiǎn)增加6倍(OR=7.600，95%CI:1.820～31.736，P<0.05)。

3 討 論

DN的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，至今未完全闡明。有研究人員認(rèn)為其可能與氧化應(yīng)激、脂肪因子、腎臟血液流變學(xué)異常、紅細(xì)胞攜氧功能障礙、糖代謝異常、基因及遺傳易感性等有關(guān)[10]。本研究采用回顧性橫斷面研究結(jié)果顯示，T2DM患者Hb水平與DN患者存在負(fù)相關(guān)，且校正性別、年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB等混雜因素后，兩者之間仍是顯著的負(fù)相關(guān)，與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究一致，該研究多因素Logistic回歸也顯示Hb與DN獨(dú)立相關(guān)[11]。

國(guó)外研究顯示，貧血在T2DM患者中普遍存在，近年來，其被認(rèn)為是微血管病變的危險(xiǎn)因素[12]。而Hb是目前診斷貧血的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，本研究通過校正混雜因素后，Hb每增加1 g/L，DN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低3.4%(OR=0.966，95%CI：0.935～0.999，P<0.05)。且國(guó)外的研究結(jié)論顯示，對(duì)于無臨床蛋白尿的T2DM患者，其腎小球?yàn)V過率下降的一個(gè)預(yù)測(cè)因素是低Hb水平[13]。數(shù)據(jù)顯示當(dāng) T2DM 患者的 Hb水平低于138 g/L時(shí)，隨著 Hb 水平下降，其發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比非貧血患者，貧血者可能發(fā)生DN的危險(xiǎn)升高了近6倍。這與國(guó)外一項(xiàng)研究結(jié)論相似，該研究結(jié)果顯示T2DM患者的大蛋白尿患病率在貧血患者中高出近4倍[15]。以上說明T2DM患者Hb水平降低，更容易發(fā)生DN。目前低Hb水平可能影響2型糖尿病慢性腎病進(jìn)展的機(jī)制尚不清楚，只能解釋貧血引起DN的發(fā)生及發(fā)展。2型糖尿病患者由于存在持續(xù)的高血糖環(huán)境，其體內(nèi)的低分子量晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)會(huì)不斷增多、堆積，而AGEs是可以直接引起腎臟損傷或者通過與腎小球表達(dá)的AGEs受體結(jié)合引起腎臟的病變[16]。另外有研究表明，在腎功能異常和2型糖尿病合并貧血患者中低分子量AGEs的含量是最高的[5]，說明貧血可能會(huì)通過增加T2DM患者體內(nèi)的AGEs含量，加速DN的發(fā)生、發(fā)展；另外一種機(jī)制可能是貧血導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)有害的缺氧狀態(tài)，而缺氧可影響一系列與有絲分裂和纖維化相關(guān)的因素，并參與血管生成和毛細(xì)血管通透性、血管收縮反應(yīng)、糖酵解、基質(zhì)代謝和細(xì)胞存活相關(guān)基因的表達(dá)，以上的每一環(huán)節(jié)均與DN的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。此外紅細(xì)胞數(shù)量和紅細(xì)胞抗氧化能力的降低與貧血有關(guān)，這也會(huì)使T2DM患者的病情進(jìn)一步復(fù)雜化[15]。

DN是一種慢性并發(fā)癥，受多種因素的影響，包括年齡、HbA1c、FPG、血脂等。國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與糖尿病患者微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是有聯(lián)系的，HbA1c從10%降至9%時(shí)，對(duì)減少并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響明顯大于其從7%降至6%時(shí)[8]。但本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG、HbA1c與DN無相關(guān)性，這與上述結(jié)論不同，推測(cè)與納入的較嚴(yán)重的DN患者更好地管理血糖水平有關(guān)。另外本研究也發(fā)現(xiàn)，TG、TC、HDL-C與DN均無相關(guān)性，這與國(guó)外的一項(xiàng)研究結(jié)論不同，該研究顯示每增加0.5 mmol/L的TG或每增加0.2 mmol/L的HDL-C，微血管疾病的優(yōu)勢(shì)比增加1.16倍或減少0.92倍，且對(duì)DN獨(dú)立相關(guān)[17]。推測(cè)與患者可能在使用降脂藥，且納入研究的樣本量太少，影響因素多有關(guān)。

本研究為回顧性研究，存在局限性，納入的是住院T2DM患者，其患者中嚴(yán)重腎病患者的占比較高，使臨床資料不可避免地具有一定程度的偏倚，而且樣本量偏小，難以完全控制混雜因素的影響，這些結(jié)果并不能得出Hb與DN的因果關(guān)系，仍需進(jìn)一步的大樣本、多中心和前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，本研究表明T2DM患者的Hb水平與DN的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，評(píng)估T2DM患者的Hb水平可能有助于預(yù)防DN并發(fā)癥，提示臨床醫(yī)生重視T2DM患者的Hb水平，應(yīng)對(duì)其定時(shí)檢測(cè)，另外也應(yīng)控制患者的血糖、血脂，盡可能減緩DN的發(fā)生、發(fā)展。