張耀楠，董 巖，崔文杰，郝彥斐

1.白求恩國際和平醫(yī)院，河北石家莊 050000；2.武警后勤學(xué)院，天津 300162；3.中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心，北京 100094

肺炎克雷伯菌(KP)是重要的條件致病菌之一[1]，其臨床檢出率僅次于大腸埃希菌，位居醫(yī)院內(nèi)常見革蘭陰性桿菌的第2位[2]。近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用，肺炎克雷伯菌的耐藥性不斷增強[3]，且已發(fā)現(xiàn)對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌[4-5]。耐碳青霉烯類抗菌藥物的肺炎克雷伯菌致死率較高，對患者生命安全構(gòu)成巨大威脅[6-8]。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率不斷增加，給臨床感染防控帶來極大挑戰(zhàn)[9-10]。本研究收集了白求恩國際和平醫(yī)院2018年臨床分離的1 241株肺炎克雷伯菌，分析了醫(yī)院感染肺炎克雷伯菌的臨床分布及耐藥特征，旨在為抗菌藥物的臨床使用及耐藥菌的防控提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1-12月從白求恩國際和平醫(yī)院共30個科室的門診及住院患者各類標(biāo)本(包括痰液、尿液、血液、膿液等)中分離到的肺炎克雷伯菌共1 241株(無同一患者同一部位重復(fù)分離菌株情況)。

1.2儀器與試劑 主要儀器包括法國生物梅里埃公司Bact/Alert 3D全自動血培養(yǎng)儀，美國BD公司Phoenix100微生物自動鑒定和藥敏儀。采用法國生物梅里埃公司VITEK微生物分析系統(tǒng)對菌株進行鑒定和藥敏試驗。藥敏試驗測試的藥物共17種，為常用的抗菌藥物，包括頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林、氨曲南、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑等。

1.3方法 藥敏試驗結(jié)果的判讀參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI)2018標(biāo)準(zhǔn)[11]，并根據(jù)藥敏結(jié)果計算耐藥率。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 用SAS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。耐藥率的比較采用χ2檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1肺炎克雷伯菌的科室分布及標(biāo)本來源 1 241株肺炎克雷伯菌中，分布于重癥監(jiān)護室(ICU)的共882株，占71.07%；內(nèi)科ICU所占比例最高，為39.89%，其次是外科ICU、結(jié)核ICU，分別為21.03%、10.15%。非ICU科室共359株，占28.93%。具體分布見表1。臨床標(biāo)本主要來源為痰液[37.47%(465/1 241)]、尿液[25.79%(320/1 241)]、膿液[18.61%(231/1 241)]、血液[(7.66%(95/1 241)]。

表1 肺炎克雷伯菌的科室分布及標(biāo)本來源

2.2肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 肺炎克雷伯菌對17種常用藥物的耐藥率見表2。其對頭孢菌素類藥物的耐藥率均在70%以上，對二代頭孢類抗菌藥物(頭孢呋辛)的耐藥率較高，為82.92%；對四代頭孢菌素類藥物(頭孢吡肟)的耐藥率相對較低，為71.88%。除復(fù)方磺胺甲噁唑(30.78%)外，菌株對其他16種藥物的抗菌藥物耐藥率均≥56.65%；對碳青霉烯類藥物亞胺培南、美羅培南的耐藥率較高，分別為69.70%、69.54%。

表2 1 241株肺炎克雷伯菌的藥敏試驗結(jié)果

2.3不同科室來源的肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥情況 ICU科室分為內(nèi)科ICU、外科ICU、結(jié)核ICU,這3個科室間的耐藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ICU與非ICU科室來源的肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率見表3。內(nèi)科ICU來源的肺炎克雷伯菌對除復(fù)方磺胺甲噁唑外的16種抗菌藥物的耐藥率均高于外科ICU與結(jié)核ICU(P<0.05)。內(nèi)科ICU、外科ICU、結(jié)核ICU來源的肺炎克雷伯菌對3種氨基糖苷類抗菌藥物(阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素)的耐藥率差異較大(P<0.001)。ICU科室來源的肺炎克雷伯菌對除復(fù)方磺胺甲噁唑外的16種抗菌藥物的耐藥率均高于非ICU科室(P<0.05)，其中對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率差異較大。

表3 不同科室來源的肺炎克雷伯菌的耐藥率(%)

續(xù)表3 不同科室來源的肺炎克雷伯菌的耐藥率(%)

2.4不同年齡患者來源的肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率 不同年齡段患者對17種常用抗菌藥物的耐藥率見表4。從30歲開始，以10歲為間隔，將患者分成8個年齡段，不同年齡段的患者對17種藥物的耐藥率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中頭孢菌素類、氨基糖苷類、碳青霉烯類藥物的耐藥率，91～97歲與≤30歲患者來源的菌株相差均在40%以上。碳青霉烯類藥物亞胺培南與美羅培南的耐藥率與年齡呈正相關(guān)(r2=0.89,P<0.05),見圖1。91～97歲的患者對除復(fù)方磺胺甲噁唑(26.21%)以外藥物的耐藥率均較高，其中阿米卡星相對較低(88.35%)，環(huán)丙沙星最高(98.06%)，對碳青霉烯類藥物的耐藥率均高于90%。

表4 不同年齡患者來源的肺炎克雷伯菌的耐藥率(%)

圖1 不同年齡患者來源的肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率

3 討 論

肺炎克雷伯菌一般情況下不會引起病變，但在機體免疫力低下時，可引發(fā)呼吸道、消化道、泌尿道、皮膚軟組織感染[12]，其中尿路和呼吸道是肺炎克雷伯菌感染發(fā)病率最高的部位[13]。肺炎克雷伯菌的臨床分離率不斷提升[14-16]，在ICU等重點科室中，肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的感染日趨嚴(yán)重[17-18]。

本研究中，肺炎克雷伯菌主要的標(biāo)本來源為痰液和尿液，這與其主要導(dǎo)致尿路和呼吸道感染的報道一致[13]。但值得注意的是，其他來源的標(biāo)本如膿液、血液也占有一定的比例，表明肺炎克雷伯菌也可引起局部和全身的感染。71.07%的菌株來源于ICU，提示應(yīng)在臨床工作中針對ICU的患者進行特殊護理，避免不同患者之間交叉感染和院內(nèi)感染的發(fā)生。除ICU外，移植外科所占比最高，為5.96%，可能與免疫抑制劑應(yīng)用有關(guān)，應(yīng)對移植手術(shù)后的患者加強護理，及時對肺炎克雷伯菌進行檢測，以免引起嚴(yán)重的感染。

近年來，肺炎克雷伯菌的耐藥性不斷增高，對各種常用抗菌藥物具有多重耐藥性的菌株日趨增多[19-21]。對頭孢菌素耐藥和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌很大程度上限制了大部分抗菌藥物的應(yīng)用[22-23]。碳青霉烯類抗菌藥物在治療對頭孢菌素耐藥和產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的感染中起著重要作用，成為治療肺炎克雷伯菌感染的首選藥物[24]。然而，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，全球范圍內(nèi)肺炎克雷伯菌對其耐藥性增強[25-26]，使得臨床治療工作面臨著巨大挑戰(zhàn)。

此次收集的1 241株肺炎克雷伯菌，對碳青霉烯類藥物的耐藥率：亞胺培南為69.70%，美羅培南為69.54%，遠(yuǎn)高于我國的平均水平(亞胺培南為24.0%、美羅培南為20.9%)[27]。而本研究中,隨著年齡的增加，對碳青霉烯類藥物的耐藥性呈線性增加的趨勢，≤30歲的患者僅為34.29%，而91～97歲患者高達92.72%。本研究中的菌株來源患者年齡均偏大，可能是造成本研究碳青霉烯類藥物耐藥率較高的原因之一。有研究表明碳青霉烯類藥物用藥史是影響其耐藥率的重要因素[28]，而用藥頻率是否與這種年齡與耐藥率的聯(lián)系有關(guān)還有待進一步研究。此外，ICU科室和非ICU科室的碳青霉烯類藥物耐藥率也相差較大，ICU科室亞胺培南耐藥率為77.44%，羅培南為77.21%，而非ICU科室的平均耐藥率亞胺培南、美羅培南均為50.70%。ICU科室的大部分抗菌藥物耐藥率均高于非ICU科室，這與之前的報道一致[29]。復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率與其他藥物相反，在ICU科室的耐藥率為26.42%，而在非ICU科室為41.50%。91～97歲的患者對其他藥物耐藥率均超過90%，其對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率也較低，為26.21%。但復(fù)方磺胺甲噁唑可能會造成肝臟損害，因此臨床不推薦對肝功能不全的患者使用[30]，這在一定程度上限制了其應(yīng)用。雖有研究提出對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌可采用藥物聯(lián)合治療，以提高治療效果并可降低病死率[31]，但在常用藥物耐藥率都較高的情況下，肺炎克雷伯菌感染的治療形勢依舊嚴(yán)峻。

綜上所述，肺炎克雷伯菌的耐藥情況非常嚴(yán)重，其導(dǎo)致的感染多集中在ICU科室，且ICU科室的耐藥率高于非ICU科室。ICU科室和高齡患者對碳青霉烯類藥物的耐藥率遠(yuǎn)高于平均水平，臨床治療時應(yīng)在明確其耐藥譜的基礎(chǔ)上，合理選擇藥物，減少碳青霉烯類藥物的濫用，以確保治療效果。此外，有必要對特定人群和科室進行重點監(jiān)測，并做好醫(yī)院感染防控措施，避免耐藥菌的廣泛傳播。