黃文伊，王麗麗，王 玉， 靳利娟

(1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院，河北 正定 050800；2. 行唐縣醫(yī)院，河北 行唐 050600)

更年期綜合征是女性在絕經(jīng)前后由于性激素水平降低引起的一系列精神、軀體異常癥候群，患者卵巢功能減退，卵泡孕激素、雌激素等水平降低，可出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀[1]。目前西醫(yī)對更年期綜合征主要以激素替代治療為主，有助于減輕患者的臨床癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)，長期服用可引起一定的不良反應(yīng)[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為，更年期綜合征多為脾腎陽虛，導(dǎo)致各臟腑功能失常，氣血運(yùn)化失司，精微生化無源，氣郁于胸而發(fā)，治療的關(guān)鍵在于溫陽健脾、理氣解郁[4-5]。本研究觀察了附術(shù)解郁湯聯(lián)合復(fù)方醋酸甲羥孕酮膠囊治療脾腎陽虛型更年期綜合征的效果，并探討了其可能作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第三緝》[6]中脾腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀主要為憂郁不暢、情緒低落、意志消沉、思慮過度、哭善太息、神疲乏力、納差、腹脹、腹痛，可伴有面色白、手足不溫、肢體困重、消瘦等，舌淡苔白，脈沉緊；患者遵醫(yī)囑，規(guī)范服藥；自愿參與研究，簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重器質(zhì)性病變引起抑郁者，重度抑郁、精神分裂癥、帕金森等精神疾病者，心、肝、肺、腎等重要器官嚴(yán)重病變者，藥物濫用、酒精依賴者，腫瘤患者，對本研究選用的藥物過敏者，近15 d內(nèi)服用相關(guān)藥物者。

1.3脫落標(biāo)準(zhǔn) 各種原因影響療效判定者；主動退出本研究者；無法隨訪或取得聯(lián)系者。

1.4一般資料 選取2015年9月—2020年2月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院和行唐縣醫(yī)院診治的脾腎陽虛型更年期綜合征患者285例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：治療組143例，脫落3例，剩余140例，年齡20～51(39.5±7.8)歲，病程1～5(3.08±0.35)年，病情輕度60例、中度80例。對照組142例，脫落2例，剩余140例，年齡21～50(39.1±7.9)歲，病程1～5(3.20±0.38)年，病情輕度68例、中度72例。2組患者年齡、病程、病情比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院倫理委員會審核通過(20150401)。

1.5治療方法 對照組：口服復(fù)方醋酸甲羥孕酮膠囊(北京康必得藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20003844，規(guī)格：0.25 mg),每次0.5 mg，每日1次。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合附術(shù)解郁湯治療，組方：白術(shù)15 g、黨參15 g、干姜10 g、附子10 g、陳皮15 g、川椒6 g、枳實(shí)6 g、甘草10 g；隨癥加減：失眠者加牡蠣10 g、龍骨15 g；血瘀者加紅花3 g、丹參10 g。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床療效 治療3個(gè)月后，參考文獻(xiàn)[6]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估2組治療效果。痊愈：臨床癥狀全部消失，BDNF、5-HT、IL-18恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：癥狀顯著改善，BDNF、5-HT、IL-18明顯改善；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，BDNF、5-HT、IL-18有所改善；無效：癥狀無改變。痊愈+顯效+有效為總有效。

1.6.2自評癥狀狀態(tài) 運(yùn)用精神衛(wèi)生癥狀自評量表(SCL-90)評估患者的自評癥狀狀態(tài)，包括抑郁、強(qiáng)迫癥、軀體化、敵對、焦慮、偏執(zhí)等9個(gè)因子共90項(xiàng)，按照1～5級評分，分值越大則癥狀越嚴(yán)重[7]。

1.6.3情緒狀態(tài) 運(yùn)用抑郁自評量表(SDS評分)對患者情緒狀態(tài)進(jìn)行評估，包括憂郁、易哭、食欲減退、睡眠障礙、體重減輕、心悸、便秘、性欲減退、能力減退、思考困難、易倦、不安、絕望、易激惹、興趣喪失、空虛感、無用感、決斷困難等20個(gè)題目，每個(gè)題目分為沒有、少部分時(shí)間、相當(dāng)多的時(shí)間、絕大部分時(shí)間4個(gè)級別，總分為53分，分值越大則病情越嚴(yán)重[8]。

1.6.4血清學(xué)指標(biāo) 抽取患者治療前后前臂外周靜脈血6 mL，在酶標(biāo)儀(賽默F(xiàn)C型)上運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清中腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、5-羥色胺(5-HT)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平，試劑盒由邁瑞公司生產(chǎn)。

1.6.5不良反應(yīng) 觀察和記錄2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、口干、便秘、躁動等。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，差異比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者療效比較 治療組患者治療總有效率為86.43%(121/140)，對照組為77.33%(106/140)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組脾腎陽虛型更年期綜合征患者治療3個(gè)月后療效比較 例(%)

2.22組治療前后SDS評分、SCL-90評分比較治療前，2組SDS評分、SCL-90評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組SDS評分、SCL-90評分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組的SDS評分、SCL-90評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后血清BDNF、5-HT、IL-18水平比較 治療前，2組血清BDNF、5-HT、IL-18水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與治療前比較，2組治療后血清BDNF、5-HT水平均顯著升高(P均<0.05)，IL-18水平均顯著降低(P均<0.05)；與對照組比較，治療組治療后血清BDNF、5-HT水平更高(P均<0.05)，IL-18水平更低(P<0.05)。見表3。

表3 2組脾腎陽虛型更年期綜合征患者治療前后血清BDNF、5-HT、IL-18水平比較

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為4.29%(6/140)，對照組為10.71%(15/140)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組脾腎陽虛型更年期綜合征患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

更年期綜合征患者由于卵巢功能逐漸衰退，機(jī)體的激素分泌出現(xiàn)改變，引起自主神經(jīng)功能紊亂，造成一系列的癥候群[9]。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，女性在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)更年期綜合征的發(fā)生率可高達(dá)84%，可伴有抑郁、焦慮等精神癥狀，給患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[10]。 復(fù)方醋酸甲羥孕酮是由甲羥孕酮、炔雌醇、維生素E、維生素A、維生素D等有效成分組成的復(fù)方制劑，炔雌醇能迅速補(bǔ)充機(jī)體雌激素，通過與雌激素特異性受體相結(jié)合，維持卵巢功能；甲羥孕酮為孕激素，能抑制內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂，降低內(nèi)膜細(xì)胞雌二醇受體的水平，改善雌二醇脫氫酶的活性[11]。復(fù)方醋酸甲羥孕酮廣泛用于女性更年期綜合征的治療，能有效緩解患者由于缺乏雌激素、孕激素引起的多種更年期綜合征的臨床癥狀[12]。

中醫(yī)根據(jù)更年期綜合征的臨床癥狀特點(diǎn)將其歸為“郁證”的范疇。婦女進(jìn)入更年期天癸漸竭，常肝腎不足，精血衰少，腎虛則陰血不足，或情志抑郁，肝失疏泄，或素體脾虛，后天飲食不節(jié)損傷脾胃，肝郁乘脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，逐漸形成脾腎陽虛、心脾兩虛、肝郁腎虛、腎陰虛等證候。脾腎陽虛是主要類型之一，患者氣機(jī)運(yùn)行不暢，氣郁于腹，引起腹?jié)M癥狀[13]，同時(shí)累及肺陽，脾土不生金，肺陽虧虛，胸氣不轉(zhuǎn)，氣郁于胸，發(fā)為此癥[14]。本研究選用的附術(shù)解郁湯是由附子理中湯、四逆湯經(jīng)典方劑化裁而來，白術(shù)能健脾補(bǔ)氣，利水燥濕；柴胡能疏肝解郁，升陽舉陷；黨參能補(bǔ)中益氣，健脾養(yǎng)肺；干姜能溫中燥濕、散寒止痛；附子能溫陽補(bǔ)火，除濕散寒；陳皮、川椒能溫中止痛，除濕散寒；枳實(shí)能行氣消積；甘草能調(diào)和諸藥，補(bǔ)中益氣；全方合用，共同發(fā)揮溫陽健脾、解郁理氣、補(bǔ)中散寒的作用，符合脾腎陽虛型更年期綜合征的病機(jī)。有研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)對胃腸功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，還能調(diào)節(jié)5-HT的分泌[15]；黨參能保護(hù)海馬神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)機(jī)體多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)水平[16]；附子能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[17]；干姜能調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動功能，抑制突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，發(fā)揮抗抑郁作用[18]。陳皮能抑制膽堿能受體的活性，提高BDNF水平[19]。枳實(shí)的活性成分可調(diào)節(jié)神經(jīng)的可塑性，具有良好的抗抑郁作用[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療總有效率明顯高于對照組，SDS評分、SCL-90評分及不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。表明加用附術(shù)解郁湯治療脾腎陽虛型更年期綜合征療效更好，可更有效減輕臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，更安全。

從神經(jīng)遞質(zhì)理論中發(fā)現(xiàn)，更年期綜合征的發(fā)病與5-HT的關(guān)系密切，多種神經(jīng)遞質(zhì)功能不足是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要原因[20]。BDNF主要分布于脊髓、大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能維持神經(jīng)元的發(fā)育及成熟，還能阻止運(yùn)動神經(jīng)元自然死亡，促使海馬神經(jīng)元恢復(fù)，有助于降低更年期綜合征患者的不良心理狀態(tài)[21]。IL-18能促使多種炎癥介質(zhì)的釋放，加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷，在更年期綜合征患者血清中呈高表達(dá)[22]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后BDNF、5-HT水平比對照組高，IL-18水平比對照組低，表明附術(shù)解郁湯可調(diào)節(jié)脾腎陽虛型更年期綜合征患者神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，附術(shù)解郁湯聯(lián)合復(fù)方醋酸甲羥孕酮膠囊治療脾腎陽虛型更年期綜合征有效率更高，癥狀改善更明顯，分析與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。