金一峰，孟玉娟，郝雨知

(沈陽市中醫(yī)院，遼寧 沈陽 110003)

手足口病是一組由柯薩奇A組16型(Cox A16)、腸道病毒71型(EV 71)等腸道病毒感染所致的流行性傳染病，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，多數(shù)患者的臨床癥狀較輕，僅以發(fā)熱、皰疹多見，但部分患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。若未及時妥善治療，病情變化迅速，可于24 h內(nèi)進(jìn)展為心肺功能衰竭前期，繼而增加治療難度，并危及患者生命安全[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療重癥2期手足口病多以對癥支持治療為主，但仍有部分患者治療效果不理想。中醫(yī)在手足口重癥治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢，認(rèn)為因時疫邪熱熾盛，彌漫三焦，上蒙清竅，引動肝風(fēng)，誘使手足口病伴發(fā)驚厥、嗜睡、高熱等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此臨床應(yīng)以清熱安神、涼肝熄風(fēng)為治療原則[2]。羚角鉤藤湯是治療肝經(jīng)熱盛動風(fēng)癥的經(jīng)典方劑，有助于改善高熱、四肢抽搐等癥狀，同時經(jīng)灌腸用藥能進(jìn)一步提高藥物生物利用度。本研究根據(jù)手足口病病理特征，對2017年11月—2019年10月沈陽市中醫(yī)院收治的50例手足口病重癥2期患者于常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上加用羚角鉤藤湯加減灌腸法治療，現(xiàn)將治療結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合《手足口病診療指南(2018年版)》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期，均為重癥第2期(神經(jīng)系統(tǒng)受累)；②臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱(腋溫≥38.5 ℃)，手、足、口腔、臀部典型皮疹，伴有頭痛、精神萎靡、嘔吐、肢體抽搐、眼球震顫、站立或坐立不穩(wěn)、嗜睡、頸項強(qiáng)直及腦炎、腦膜炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征；③腦脊液檢查有無菌性腦膜炎樣改變；④MRI檢查可見脊髓灰質(zhì)及腦干損害；⑤腦電圖檢查可見彌漫性慢波，偶見棘慢波；⑥血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)正常，淋巴細(xì)胞增高，血糖<8.3 mmol/L；⑦符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中毒熱動風(fēng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見：高熱不退，手足抽搐，肌肉瞤動或萎軟，精神萎靡，甚則神昏，易驚，煩悶躁擾，便秘，舌絳而干，苔黃膩或黃燥，脈弦而數(shù)，指紋紫滯。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合重癥手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)辨證毒熱動風(fēng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次就診時間均為發(fā)病4 d以內(nèi)；④正處于神經(jīng)系統(tǒng)損害期；⑤無既往病史；⑥腸道病毒核酸檢測呈陽性；⑦年齡1～37歲；⑧患兒直系家屬及成年患者均簽署知情同意書，且經(jīng)沈陽市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心臟、肝臟、腎臟等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及發(fā)育不健全、免疫系統(tǒng)障礙者；②手足口病普通型、危重型、恢復(fù)期者，入院后病情迅速惡化者，或病程超過5 d，已經(jīng)進(jìn)入心肺功能衰竭前期者；③伴有嚴(yán)重脫水癥狀者；④近期接受干擾素、丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物、相關(guān)中藥方劑等藥物，而影響本研究結(jié)果判定者；⑤對本研究用藥存在過敏者；⑥合并巨細(xì)胞、水痘、麻疹等其他病毒感染者及皰疹性口炎、皰疹性咽峽炎者；⑦有急腹癥、消化道出血等中醫(yī)保留灌腸禁忌證者；⑧妊娠、哺乳期婦女；⑨治療期間因個人原因或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而自行退出本研究者。

1.4一般資料 選取上述時期沈陽市中醫(yī)院收治的100例重癥手足口病2期患者，均符合入組標(biāo)準(zhǔn)，臨床資料及隨訪資料完備。隨機(jī)為2組：觀察組50例，男27例，女23例；年齡1～5歲35例，>5～12歲7例，>12～18歲5例，>18歲3例；病程1～4(2.1±0.8)d；病毒類型：Cox A16型31例，EV 71型15例，其他病毒4例。對照組50例，男29例，女21例；年齡1～5歲37例，>5～12歲6例，>12～18歲4例，>18歲3例；病程2～4(2.7±0.6)d；病毒類型：Cox A16型28例，EV 71型19例，其他病毒3例。2組資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法

1.5.1對照組 參照《手足口病診療指南(2018年版)》[3]制訂治療方案。①基礎(chǔ)治療：物理降溫或藥物退熱、抗驚厥、吸氧、脫水降顱內(nèi)壓、適當(dāng)補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持、對皮損處用爐甘石洗劑，若治療過程中繼發(fā)感染使用抗生素抗感染治療。②抗病毒治療：將利巴韋林注射液(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19993467，規(guī)格：1 mL∶100 mg)用氯化鈉注射液稀釋成每1 mL含1 mg的溶液后靜脈緩慢滴注，成人0.5 g/次，2次/d；小兒10～15 mg/(kg·d)，2次/d，療程3～5 d。③其他對癥治療：對嗜睡、易驚、嘔吐、腦膜刺激征患者給予甲基潑尼松龍(哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字 H23022320，規(guī)格：5 mg)口服，8 mg/(kg·d)，1次/d，療程為3 d，若癥狀未緩解，再給藥2 d。

1.5.2觀察組 在對照組用藥方案基礎(chǔ)上加用羚角鉤藤湯加減灌腸法治療。①羚角鉤藤湯加減組方：生石膏、生地黃、竹茹各15 g，白芍、僵蠶、梔子、川貝母、枳實、厚樸、茯神木各6 g，羚羊角粉(后下)、鉤藤、菊花、桑葉、全蝎各5 g，甘草3 g。隨證加減：高熱不退者加金銀花、連翹各8 g，復(fù)加生石膏20 g；熱陷心包而至昏矇者加安宮牛黃丸；嘔吐、易驚者復(fù)加全蝎、僵蠶各3 g；咽喉干痛者加桔梗6 g；便秘者加生大黃、厚樸各5 g。②灌腸方法：羚羊角粉后下，其余諸藥加清水300 mL浸泡1 h，武火煎沸，文火煎至100 mL，待藥液溫度37～39 ℃時，將100 mL一次性注射器連接涂抹液體石蠟的導(dǎo)尿管，再將導(dǎo)尿管輕輕插入患者肛門8～12 cm，緩慢推注灌注藥液，≤5歲者15 mL/次，>5～12歲者20 mL/次，>12歲者50 mL/次，早晚各1次，灌腸完畢后，盡量使藥液在腸道保持1 h以上。療程為3 d。

1.6觀察指標(biāo) ①比較2組治療效果，并記錄病情進(jìn)展至重癥3期情況。以發(fā)病5 d內(nèi)，出現(xiàn)心率、呼吸增高，皮膚花紋、四肢發(fā)涼、有冷汗，血壓、血糖及外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高、心臟射血分?jǐn)?shù)異常，則判定進(jìn)入心肺功能衰竭前期，即手足口重癥3期。②記錄2組手足口皮疹/皰疹恢復(fù)時間、退熱時間、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失時間、腦電圖(θ、δ波)恢復(fù)正常時間、腦脊液恢復(fù)正常時間、住院時間。③2組于治療前及治療3 d后取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清星形膠質(zhì)源性蛋白(S100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.7療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考《手足口病診療指南及解讀(2018版)》[5]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定治療效果，以治療3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常、皮疹/皰疹消失，神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)消失，無其他系統(tǒng)損害表現(xiàn)，中醫(yī)癥狀積分減少80%～100%為顯效；以治療3 d后體溫、皮疹/皰疹及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得以明顯緩解，但偶見驚跳發(fā)作，中醫(yī)癥狀積分減少40%～79%為有效；治療3～5 d上述癥狀改善不明顯，甚至進(jìn)入心肺衰竭前期，中醫(yī)癥狀積分減少<40%為無效。治療總有效率為顯效率與有效率之和。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)納入SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料比較用2檢驗，計量資料采用表示，比較用t檢驗。P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組療效及病情進(jìn)展情況比較 治療3 d后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，轉(zhuǎn)為重癥3期率明顯低于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組手足口病重癥2期患者治療3 d后效果及轉(zhuǎn)為重癥3期情況比較 例(%)

2.22組各指標(biāo)恢復(fù)時間比較 觀察組治療后的各康復(fù)指標(biāo)恢復(fù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組手足口病重癥2期患者治療后各指標(biāo)恢復(fù)時間比較

2.32組血清S100B、NSE水平比較 與治療前相比，2組治療后血清S100B、NSE水平均明顯降低(P均<0.05)，觀察組治療后各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組手足口病重癥2期患者血清S100B、NSE水平比較

3 討 論

手足口病是一種急性發(fā)熱出疹性傳染病，本病如無其他并發(fā)癥，往往預(yù)后良好，多在1周內(nèi)痊愈，但個別重癥患者因腸道病毒嗜神經(jīng)性較強(qiáng)，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷腦神經(jīng)元，興奮交感神經(jīng)，降低迷走神經(jīng)張力，減弱胃腸運(yùn)動，使腸道病毒大量入血，致使病情進(jìn)一步惡化，進(jìn)展至心肺衰竭前期(3期)、心肺衰竭期(4期)，影響臨床預(yù)后，可致不同程度后遺癥，甚至死亡[7]。有學(xué)者指出，在早期積極治療手足口病，可以控制疾病進(jìn)展，預(yù)防病情惡化，降低病死率[8]。目前臨床針對手足口病重癥2期尚無確切治療方法，主要以對癥治療為主，但有些患者仍會進(jìn)展[9]。

中醫(yī)治療手足口病重癥2期具有增效減毒等多重治療優(yōu)勢，認(rèn)為手足口病屬于“溫病”“時疫”“戾氣”等范疇，因外感時疫之邪，內(nèi)傷濕熱蘊(yùn)結(jié)，當(dāng)毒邪經(jīng)口鼻而入，發(fā)于手足及口咽部，外透肌膚而發(fā)疹，當(dāng)濕熱毒邪彌漫三焦，內(nèi)陷厥陰，竄及經(jīng)絡(luò)，擾動肝風(fēng)，肝風(fēng)內(nèi)動，熱邪內(nèi)盛，而出現(xiàn)高熱不退[10-11]；當(dāng)熱傷津液，可引發(fā)內(nèi)風(fēng)，風(fēng)火相煽，出現(xiàn)易驚、肌肉瞤動、抽搐等毒熱動風(fēng)之癥[12-13]。針對上述病機(jī)，本研究采用羚角鉤藤湯加減灌腸法治療，方中羚羊角可清瀉肝熱，有助于熄風(fēng)止痙；鉤藤、菊花、桑葉可清熱平肝，增強(qiáng)羚羊角熄風(fēng)之效；全蝎、僵蠶可熄風(fēng)定驚鎮(zhèn)痙；生地黃、白芍可酸甘化陰，柔肝舒筋緩急；川貝母、竹茹可清熱化痰；茯神木可寧心安神；枳實、厚樸可破氣消積，燥濕化痰散痞；生石膏可清熱瀉火、解肌生津；梔子可清三焦之熱；甘草可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏清熱瀉火、涼血解毒、涼肝熄風(fēng)、定驚止痙之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，羚羊角、鉤藤等平肝熄風(fēng)類中藥的有效成分具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥等功效，可提高巨噬細(xì)胞的非特異性和特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗感染功效，且可改變腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)及代謝產(chǎn)物含量，以保護(hù)神經(jīng)元[14]；川貝母、梔子等清熱瀉火類中藥的有效成分具有廣泛抗病毒的作用，有助于滅活致病的腸道病毒，并通過促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素釋放，降低毛細(xì)血管通透性等作用機(jī)制，發(fā)揮抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗內(nèi)毒素、保護(hù)主要臟器等多重功效[15]；生石膏經(jīng)腸道吸收入血后，能增加血清內(nèi)鈣離子的濃度，可抑制體溫調(diào)節(jié)中樞、降低血管通透性，以發(fā)揮解熱、止痙、消炎等作用[16-17]；僵蠶、全蝎具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，且具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇的作用，并可促進(jìn)膽堿能及腎上腺素能外周神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕中樞神經(jīng)損傷[18]；枳實、厚樸等藥可興奮胃腸，增強(qiáng)腸蠕動，加快胃腸排空，減少腸道病毒及內(nèi)毒素釋放入血，且可降低胃腸平滑肌張力，利于發(fā)揮解痙作用[19-20]。本研究將羚角鉤藤湯經(jīng)中醫(yī)保留灌腸法施治，可使藥物直接經(jīng)腸道局部作用于病灶，提高藥物生物利用度，有助于迅速清除腸道病毒，減少病毒在腸道增殖及腸道對病毒、內(nèi)毒素的吸收，且可避免肝臟首過效應(yīng)及消化液對藥物成分的破壞，尤其適用于口服用藥依從性差的兒童患者[21-22]。

血清S100B、NSE表達(dá)增高與神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，且可作為判斷腦神經(jīng)元損傷的特異性指標(biāo)[23]。有學(xué)者指出，S100B存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星狀膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中，NSE主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，一般情況下，在腦脊液、血液、尿液中S100B和NSE呈較低表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性損傷或血腦屏障受損時，均呈較高表達(dá)，且中樞神經(jīng)損傷程度與S100B和NSE表達(dá)呈正比[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，轉(zhuǎn)為重癥3期率低于對照組，各癥狀及檢測康復(fù)指標(biāo)恢復(fù)時間均短于對照組，治療3 d后的血清S100B、NSE水平低于對照組。結(jié)果提示，相較于常規(guī)西醫(yī)對癥治療，加用羚角鉤藤湯加減灌腸法治療能提高臨床療效，縮短康復(fù)時間，可明顯減輕神經(jīng)損傷，預(yù)防病情惡化。

綜上所述，對手足口病重癥2期患者輔以羚角鉤藤湯加減灌腸法治療的療效更為確切，有助于加速患者康復(fù)，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染損傷程度，對預(yù)防病情進(jìn)展至3期有積極價值，值得臨床應(yīng)用推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。