葉 蓓，薛靜嫻，馮澤宇，唐 甜，姚 昶

(1. 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2. 南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214000)

非哺乳期乳腺炎是發(fā)生于非哺乳期的乳房非特異性炎癥性疾病，其病因不明。該病盡管屬于良性疾病，但病程長，極易復發(fā)，腫塊局部膿腫反復破潰愈合，形成瘺管、竇道及慢性難愈性創(chuàng)面[1]，最終患者乳房皮膚形成瘢痕，乳頭內(nèi)陷，乳房形態(tài)改變，對患者身心造成巨大影響。目前，針對非哺乳期乳腺炎通常先使用抗生素或以類固醇激素控制急性炎癥反應，隨后手術充分切除病灶，必要時行乳腺區(qū)段切除結合整形再造技術以保全乳腺形態(tài)，但有些患者炎癥控制不佳，手術范圍極大，術后難以保證乳房外形，甚至部分患者術后仍會復發(fā)。中醫(yī)外治法歷史悠久，對慢性難愈性創(chuàng)面的治療具有獨特優(yōu)勢，相關研究報道中藥制劑在創(chuàng)面局部使用能起到減輕感染、控制炎癥、消除水腫、促進愈合等作用[2-3]。南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院乳腺病科注重中醫(yī)外治，在治療中多使用瘡靈液、拔毒散、黃芩油膏、生肌玉紅膏等對潰后期的非哺乳期乳腺炎患者進行局部辨證施治，并取得良好療效。筆者回顧性分析了南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院2018年1月—2019年6月收治的非哺乳期乳腺炎處于局部膿腫、竇道破潰期，且基本信息、創(chuàng)面癥狀評分及創(chuàng)面組織炎癥指標數(shù)據(jù)完整的病例資料，對比常規(guī)治療與瘡靈液外用對非哺乳期乳腺炎的治療效果，并初探中醫(yī)外治對創(chuàng)面局部的作用機制。

1 資料與方法

1.1診斷標準 參照文獻[4]中相關病理標準診斷。漿細胞性乳腺炎：導管腔內(nèi)集中的脂質(zhì)體分泌；通常以漿細胞浸潤為特征的導管周圍炎癥；腔內(nèi)分泌物中含有泡沫狀組織細胞，泡沫狀細胞可累及導管壁和上皮細胞；常見正常導管組織破壞；導管周圍形成纖維，堵塞管腔；不同程度的導管擴張。肉芽腫性乳腺炎：小葉中心性肉芽腫為主要組織學表現(xiàn)；以大量中性粒細胞浸潤為特征的炎癥；可見微膿腫，肉芽腫內(nèi)僅見以局灶性為主的壞死；除外結核、異物反應以及其他原因引起的肉芽腫。

1.2納入標準 ①符合上述非哺乳期乳腺炎病理診斷標準；②處于膿腫期或竇道期；③療程4周及以上，4周內(nèi)每周2次創(chuàng)面使用瘡靈液換藥；④期間無口服藥物；⑤治療前后獲得創(chuàng)面肉芽組織并以酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)水平；⑥患者對治療知情。

1.3排除標準 ①患者基本信息獲取不全；②入組前已進行抗生素或類固醇治療；③治療期間合并抗生素、口服中藥及其他藥物治療；④合并類風濕關節(jié)炎、皮肌炎等免疫性疾??；⑤實驗室檢查數(shù)據(jù)錯誤或不全。

1.4一般資料 本研究為回顧性研究，研究方案經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過(2017NL-127-02)。按照上述標準，收集南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院乳腺病科上述時期收治的64例女性非哺乳期乳腺炎處于局部膿腫、竇道破潰期患者資料，根據(jù)治療方案不同分為2組：瘡靈液組(凡使用瘡靈液沖洗或濕敷創(chuàng)口者均納入)31例，年齡(31.2±4.3)歲，其中<40歲30例，40～60歲1例；哺乳時間(9.26±4.05)個月；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(22.51±2.78)kg/m2。對照組33例,年齡(33.7±7.2)歲，其中<40歲27例，40～60歲5例，≥60 歲1 例；哺乳時間(9.45±4.77)個月，BMI(22.05±2.46)kg/m2。2組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 2組膿腫期切開排膿后創(chuàng)面或自行破潰后形成的竇道創(chuàng)面周圍常規(guī)碘伏消毒，對照組采用生理鹽水沖洗創(chuàng)面、竇道、瘺管分泌物，普通紗條或凡士林紗條引流；瘡靈液組采用瘡靈液(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黃蜀葵花、紅花、大黃、訶子等藥物組成，蘇藥制字Z04000525)沖洗創(chuàng)面、竇道、瘺管分泌物，中藥油紗條引流。

1.6觀察指標

1.6.1創(chuàng)面癥狀評分 治療同時拍照，以刻度尺為參照，用Image J軟件計算腫塊面積，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]和下肢慢性體表潰瘍電子評分系統(tǒng)[6]對治療前及治療4周后創(chuàng)面癥狀進行評分。①腫塊范圍：無腫塊為0分，僅涉及腫塊潰破口周圍2分，局限于乳房一個象限4分，占乳房2個或3個象限6分，波及整個乳房8分；②引流物性質(zhì)：無引流物為0分，血清樣2分，漿液樣4分，混濁樣6分，膿液樣8分；③引流量：以浸透紗布的層數(shù)來觀察，無引流為0分，<2層1分，≥2層且<6層2分，≥6層且<12層3分，≥12層4分；④創(chuàng)周皮膚溫度：膚溫如常為0分，微熱1分，熱2分，較熱3分，灼熱4分；⑤創(chuàng)周膚色：膚色如常為0分，黯淡1分，微紅2分，鮮紅3分，焮紅發(fā)亮4分；⑥疼痛：無痛為0分，稍痛2分，很痛4分，非常痛6分，痛不可忍8分。

1.6.2創(chuàng)面組織中炎癥因子水平及與癥狀的相關性 采用ELISA法檢測治療前及治療4周后創(chuàng)面肉芽組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6水平，并分析創(chuàng)面肉芽組織中炎癥因子水平與創(chuàng)面癥狀的相關性。

1.6.3總體療效 治療4周后，參考尼莫地平法，根據(jù)治療前后癥狀積分計算療效指數(shù)[療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%]評定總體治療效果。痊愈：臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥90%，患側腫塊明顯縮小或消失，膚色如常，疼痛消失，瘺管愈合；顯效：臨床癥狀顯著改善，70%≤療效指數(shù)<90%，患側紅、腫、痛不顯，腫塊較前縮小，瘺管大部分愈合；有效：臨床癥狀有所好轉，30%≤療效指數(shù)<70%，患側疼痛較前稍減，膚色微紅，腫塊未見明顯縮小，小部分瘺管愈合；無效：臨床癥狀無明顯改變，療效指數(shù)<30%，患側腫塊僵硬不消，紅腫疼痛仍作，瘺管、竇道此起彼伏，疾病進展。

1.6.4不良反應 記錄2組治療過程中不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.12組創(chuàng)面癥狀評分比較 治療4周后，2組患者腫塊范圍、引流物性質(zhì)、引流量、創(chuàng)周皮膚溫度、創(chuàng)周膚色以及疼痛評分均明顯降低(P均<0.05)，且瘡靈液組各項評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組局部破潰非哺乳期乳腺炎患者治療前后創(chuàng)面癥狀評分比較分)

2.22組創(chuàng)面組織中炎癥因子水平比較 治療4周后，對照組創(chuàng)面組織中TNF-α、IL-2、IL-6水平均明顯降低(P均<0.05)，IFN-γ、IL-1β水平無明顯改變(P均>0.05)；瘡靈液組創(chuàng)面組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6水平均明顯降低(P均<0.05)。瘡靈液組治療后創(chuàng)面組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，IL-6水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組局部破潰非哺乳期乳腺炎患者治療前后創(chuàng)面組織中炎癥因子水平比較

2.3創(chuàng)面組織中炎癥因子水平與創(chuàng)面癥狀的相關性 Spearman相關分析顯示，患者創(chuàng)面組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6水平均與創(chuàng)面癥狀呈顯著正相關性(r=0.422，0.402，0.447，0.555，0.666，P均<0.05)。

2.42組治療療效比較 治療4周后，瘡靈液組的總有效率為100%，高于對照組的60.6%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組局部破潰非哺乳期乳腺炎患者治療4周后總體療效比較 例(%)

2.52組不良反應發(fā)生情況 對照組和瘡靈液組分別有4例及3例患者出現(xiàn)乳房部位瘙癢伴皮疹，均為醫(yī)用膠帶過敏，更換敷料固定方式后相關癥狀消退。

3 討 論

非哺乳期乳腺炎初期往往表現(xiàn)為乳腺腫塊和乳腺疼痛，部分伴有乳頭內(nèi)陷、乳頭溢液，故多數(shù)患者早期難以意識到非哺乳期乳腺炎的發(fā)生，誤認為是乳腺增生癥，從而錯過了手術治療的最佳時機。后乳腺腫塊可繼發(fā)急性感染形成膿腫，最終膿腫破潰形成瘺管、竇道，經(jīng)久不愈。此時口服抗生素往往效果不佳，口服激素也僅對肉芽腫性小葉乳腺炎有較好的療效。手術則需乳房大部切除，不僅乳房外形嚴重改變，且仍存在術后同側及對側復發(fā)的風險，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)古籍中無明確關于非哺乳期乳腺炎的相關記載，但其疾病特點可歸為“瘡瘍”的范疇。此類患者病程長，口服中藥往往依從性差，難以達到預期的療效，局部用藥卻能有效緩解癥狀?！独礤壩摹分刑岬剑骸巴庵沃恚?即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”目前局部創(chuàng)面、瘺管、竇道的沖洗及覆蓋通常使用碘伏、抗生素、凡士林等藥物。南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院用生肌玉紅膠原、瘡靈液載入膠原處理下肢慢性潰瘍?nèi)〉幂^好效果，其作用機制可能與緩解局部炎癥狀態(tài)有關[7-8]。

本研究觀察了64例非哺乳其乳腺患者治療后創(chuàng)面癥狀改變情況，結果顯示治療4周后2組腫塊范圍、引流物性質(zhì)、引流量、創(chuàng)周皮膚溫度、創(chuàng)周膚色以及疼痛評分均明顯降低，瘡靈液組各項評分更低，且治療總有效率達100%，對照組僅為60.6%。提示局部使用中藥制劑瘡靈液對局部癥狀的控制更加有效，能加速疾病轉歸。 此次研究排除了同時口服藥物包括口服中藥的患者，因此創(chuàng)面癥狀的研究結果表明單純外用中藥即可有效緩解病情，為非哺乳期乳腺炎的中醫(yī)治療提供了新的思路。

目前研究認為，IFN-γ是驅動細胞免疫的關鍵因子，其能夠增強感染帶來的免疫反應[9]。IL-1β是先天免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生的強效促炎細胞因子，會加劇慢性疾病和急性組織損傷期間的損害[10-11]。IL-2能驅動活化的人T細胞群，調(diào)節(jié)CD4+T細胞分化以及調(diào)節(jié)CD8+T細胞的效應器和記憶反應[12]。有報道指出，長期慢性疼痛引起Th1/Th2平衡失調(diào)，包括IL-2在內(nèi)的一系列促炎性細胞因子升高[13]。IL-6是炎癥反應中十分重要的細胞因子，抑制IL-6是非哺乳期乳腺炎的潛在治療靶點[14]。本研究結果顯示，治療4周后對照組創(chuàng)面組織中TNF-α、IL-2、IL-6水平均明顯降低，IFN-γ、IL-1β水平無明顯改變；瘡靈液組創(chuàng)面組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6水平均明顯降低，且TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2水平明顯低于對照組；相關分析顯示，患者創(chuàng)面組織中TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6水平均與創(chuàng)面癥狀呈顯著正相關，且IL-6與創(chuàng)面癥狀相關性最高，與文獻[14]報道一致。說明常規(guī)清創(chuàng)換藥能夠有效降低局部組織中TNF-α、IL-2、IL-6水平，但對IFN-γ、IL-1β無明顯影響，而瘡靈液清創(chuàng)換藥除對IL-6沒有體現(xiàn)出更好的調(diào)節(jié)作用外，對其他炎癥因子的調(diào)節(jié)作用均優(yōu)于常規(guī)清創(chuàng)換藥，提示IFN-γ及IL-1β是非哺乳期乳腺炎的潛在治療靶標，且患者局部癥狀的改善與組織炎癥水平密切相關。目前免疫抑制劑被推薦用于難治性肉芽腫性小葉乳腺炎[11]， 但口服免疫抑制劑往往不良反應明顯。本研究中瘡靈液組患者均無藥物應用相關的不良反應發(fā)生，提示對于存在潰口、瘺管、竇道的患者，中藥制劑外用可能通過局部免疫抑制作用消除癥狀，可避免不良反應的產(chǎn)生。

綜上所述，瘡靈液外治能夠有效控制非哺乳期乳腺炎潰后創(chuàng)面癥狀，減輕局部免疫炎癥反應，提高治療有效率。但本研究樣本偏少，且為回顧性研究，需開展多中心隨機雙盲驗證，在保持中醫(yī)外治優(yōu)勢特色的基礎上，為外治法在非哺乳期乳腺炎治療中的運用提供臨床循證依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。