胡炳仁，葉陳濤，屠卓隆，蔡華杰，楊壽璋，楊盈楠，屠金夫

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 溫州 325035）

膽囊癌是一種發(fā)病隱匿、侵襲性高的惡性腫 瘤[1]。手術(shù)切除腫瘤是治愈膽囊癌的唯一有效手段，但膽囊癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，因膽囊結(jié)石、膽囊息肉等良性疾病行腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC），術(shù)中或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)的可切除性膽囊癌越來(lái)越常見[2]。T2 期膽囊癌常被推薦行聯(lián)合肝臟切除[3-4]，有文獻(xiàn)指出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是經(jīng)手術(shù)治療的膽囊癌患者預(yù)后的顯著影響因素[5-7]。本研究擬針對(duì)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T2期即II期膽囊癌患者，研究此類患者接受不同手術(shù)策略對(duì)預(yù)后的影響是否有差異。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

通過(guò)利用美國(guó)癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）的官方軟件SEER*stat軟件（8.3.5版本）獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。將2004年1月1日至2015年12月31日間明確診斷膽囊癌的患者信息進(jìn)行篩選，具體篩選過(guò)程及標(biāo)準(zhǔn)見圖1，最終得到529例符合標(biāo)準(zhǔn)的II期膽囊癌患者數(shù)據(jù)。手術(shù)策略包括進(jìn)行聯(lián)合肝臟切除（膽囊切除+淋巴結(jié)清掃+肝部分切除）和進(jìn)行非聯(lián)合肝臟切除（單純膽囊切除+淋巴結(jié)清掃）。每例患者信息包括婚姻狀況、年齡、種族、性別、腫瘤分化程度、腫瘤病理類型、是否進(jìn)行化療（無(wú)具體方案信息）、是否進(jìn)行放療、腫瘤直徑和生存時(shí)間。

圖1 數(shù)據(jù)篩選流程圖

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征；利用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量是否有差異；利用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線圖，計(jì)算中位生存時(shí)間（median survival time，MST），用Logrank檢驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證。利用Cox回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上分析均利用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

本研究共納入529 例II期膽囊癌患者信息，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表1。其中行聯(lián)合肝臟切除組65 例（12.3%），行非聯(lián)合肝臟切除組464例（87.7%）。

表1 兩組患者基本臨床特征比較（例）

2.2 應(yīng)用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析

基于總生存率的多因素分析結(jié)果見表2。年齡是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且年齡越大，預(yù)后越差。將手術(shù)策略進(jìn)行單因素分析，聯(lián)合肝臟切除組HR為0.733（95%CI0.471～1.141，P=0.169），手術(shù)策略對(duì)生存結(jié)局無(wú)顯著影響。

表2 II期膽囊癌患者術(shù)后總生存時(shí)間的單因素和多因素分析

2.3 生存分析結(jié)果

基于不同手術(shù)策略，我們對(duì)人群進(jìn)行了Kaplan-Meier生存分析（見圖2）。從圖中可以看出，雖然接受聯(lián)合肝臟切除（MST=113個(gè)月）的患者生存結(jié)局好于接受非聯(lián)合肝臟切除（MST=79個(gè)月）患者，但是兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.165），患者接受聯(lián)合肝臟切除與接受非聯(lián)合肝臟切除對(duì)預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 不同手術(shù)策略與膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

膽囊癌的年發(fā)病率達(dá)2.2/100 000，是最常見的膽道系統(tǒng)腫瘤，也是第六常見的消化道腫瘤[8]，占新發(fā)癌癥病例的1.3%[1]。膽囊癌是一種惡性程度很高、不易早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤[9]，5年生存率可以從I期的62.5%迅速降至IVB期的6.7%[10]。隨著腹腔鏡技術(shù)的進(jìn)展，越來(lái)越多可切除性膽囊癌在行LC后通過(guò)病理活檢被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，從而可盡早進(jìn)行R0切除，避免疾病進(jìn)展，提高生存率[2]。手術(shù)是可切除性膽囊癌最有效的根治手段，依據(jù)現(xiàn)有的NCCN指南，T1a期膽囊癌推薦行簡(jiǎn)單膽囊切除術(shù)，分期大于T1b期的可切除性膽囊癌，推薦行膽囊切除+淋巴結(jié)清掃+4b、5 段肝切除術(shù)，即聯(lián)合肝臟切除術(shù)。盡管指南推薦T2期患者均應(yīng)接受聯(lián)合肝臟切除術(shù)，但是有部分單中心臨床研究認(rèn)為這類患者不需要進(jìn)行肝切除[11-13]。在本研究中，我們利用多中心數(shù)據(jù)庫(kù)——SEER數(shù)據(jù)庫(kù)探討T2N0期患者接受不同手術(shù)對(duì)預(yù)后的影響。盡管在生存曲線上顯示聯(lián)合肝臟切除術(shù)的患者預(yù)后好于接受非聯(lián)合肝臟切除術(shù)的患者，然而Log-rank統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)提示兩者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.165）。將手術(shù)策略進(jìn)行Cox回歸單因素分析，聯(lián)合肝臟切除術(shù)對(duì)預(yù)后亦無(wú)顯著影響（P=0.991）。我們認(rèn)為，若兩種手術(shù)策略對(duì)預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這類患者或許可以避免肝臟切除，從而避免可能出現(xiàn)的術(shù)中及術(shù)后出血、膽漏等風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，化療或者化療聯(lián)合放療能夠提高≥T2期膽囊癌患者總生存率[10]，然而目前指南對(duì)于II期膽囊癌患者沒(méi)有確切的輔助治療推薦，本研究通過(guò)多因素分析顯示，放療及化療對(duì)II期膽囊癌患者預(yù)后無(wú)顯著影響。多因素分析顯示，年齡是膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡越大，患者可能營(yíng)養(yǎng)狀況越差，共存病越多，發(fā)生肌少癥可能性增加，最終導(dǎo)致預(yù)后越差。老年患者圍手術(shù)期準(zhǔn)備應(yīng)該更加充足、完善。

近年來(lái)，臨床醫(yī)師們逐漸意識(shí)到T2期膽囊癌的預(yù)后與腫瘤位置有關(guān)，第八版AJCC分期將T2 期膽囊癌進(jìn)一步細(xì)分為T2a（侵及腹膜面肌周結(jié)締組織），T2b（侵及肝臟面肌周結(jié)締組織），從而對(duì)II期膽囊癌細(xì)分為IIA（T2aN0），IIB（T2bN0）。有文獻(xiàn)報(bào)道位于肝臟面的膽囊癌在經(jīng)過(guò)手術(shù)切除后更容易發(fā)生肝局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，T2b期膽囊癌更適合接受聯(lián)合肝臟切除[15]。由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏膽囊癌位置信息記錄，因此本研究難以進(jìn)行II期膽囊癌基于不同位置的亞組分析。結(jié)合上述研究，究竟IIb期膽囊癌這一亞組是否需要聯(lián)合肝切除，是值得進(jìn)一步探討的問(wèn)題。

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，我們必須指出該研究可能存在的不足之處。首先，本研究為回顧性研究，難以避免存在數(shù)據(jù)記錄出現(xiàn)誤差的情況，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在潛在的偏倚；其次，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺少不同的腫瘤位置信息，本研究缺少對(duì)不同亞群更深入的研究；再次，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)也缺少患者營(yíng)養(yǎng)、共病情況的記錄，難以比較不同營(yíng)養(yǎng)、不同共病情況的患者預(yù)后的差異。然而，膽囊癌本身是一種少見的惡性疾病，本研究樣本量相對(duì)較大，研究結(jié)果具有一定的可信性，若結(jié)論進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，則需要多中心前瞻性研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)針對(duì)II期膽囊癌患者是否聯(lián)合肝切除的預(yù)后進(jìn)行分析，研究表明，II期膽囊癌患者或許不需要接受聯(lián)合肝切除術(shù)。