陳露, 胡昊, 陳文, 陳歡歡, 許曉泉, 吳飛云

甲狀腺相關眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是臨床上最常見的自身免疫性眼病[1]。糖皮質激素靜脈沖擊是治療中重度-活動期TAO患者首選方案[2,3]，既往研究發(fā)現(xiàn)即使進行標準化入組篩查及治療，仍有1/3患者對于激素治療不敏感[2,3]。大劑量使用糖皮質激素可誘發(fā)或加重感染、引起骨質疏松、缺血性骨壞死、消化道潰瘍等一系列不良反應，甚至延誤最佳治療時機導致病情進展[4,5]。因此，在激素沖擊治療前準確預測TAO患者對治療的反應性至關重要。

隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在眼眶疾病評估中的應用日益廣泛[6,7]，研究發(fā)現(xiàn)基于常規(guī)MRI眼外肌及眶內脂肪結構定量參數與激素治療反應性有關[8,9]。然而，其預測治療反應效能仍然有限且不同研究結果間存在較大出入。淚腺是TAO發(fā)生發(fā)展過程中作用的另一個重要靶點[10-12]，既往基于淚腺的影像學研究提示淚腺結構定量測量可輔助TAO診斷及分期[12]，但其在預測TAO患者糖皮質激素治療反應中的價值國內尚無報道。因此，本研究基于3T-MR常規(guī)圖像對TAO患者淚腺結構進行定量測量，旨在探討淚腺定量參數在TAO激素治療療效預測中的價值。

材料與方法

1.臨床資料

本研究經本院倫理委員會批準。對2017年5月-2019年1月在本院診斷為中重度-活動期的40名TAO患者(平均年齡48.88±11.33；男：女 16：24)進行回顧性分析。納入標準：①治療前行常規(guī)眼眶MRI檢查；②圖像質量滿足分析要求；③年齡18～65歲；④病程<18個月[9]；⑤甲狀腺功能正?；蚪咏?正常參考值：FT3，3.10～6.80 pmol/L；FT4，12.00～22.00 pmol/L；TSH, 0.27～4.20 mIU/L)；⑥在6個月內無糖皮質激素治療、放射治療及眼眶手術減壓病史；⑦無極重度威脅視力TAO。所有患者均行總療程12周累計劑量為4.5 g的甲強龍靜脈滴注治療。

2.臨床評估

臨床活動性評估基于改良的7分制臨床活動性評分(clinical activity score，CAS)[13]，以單眼為單位，定義CAS≥3分為活動期，CAS<3分為非活動期。臨床嚴重度評估采用改良的17分制NOSPECS分級法[14]，定義0～3分為輕度，4～7分為中度，8～17分為重度。

激素治療療效評估由1名內分泌科醫(yī)生及1名眼科醫(yī)生協(xié)助完成。分別于治療前及治療結束后6個月對患者進行臨床?？圃u估，依據治療反應分為敏感組與不敏感組。①治療敏感組定義標準：CAS下降≥2分且CAS<3分，伴以下至少一項臨床表現(xiàn)而無其他各項進展：眼球突出下降≥2 mm；瞼裂寬度下降≥2 mm；眼球運動好轉，復視評分下降≥Ⅰ級(持續(xù)至間斷，間斷至短暫，短暫至無)；眼內壓下降≥2 mmHg；視力好轉≥1行Snellen線。②治療不敏感組定義標準：CAS下降<2分或仍處于活動期(CAS≥3分)[11,15]。

3.MRI檢查

使用3.0T MR掃描儀(Skyra，西門子，德國)及20通道頭頸聯(lián)合線圈。常規(guī)掃描序列：軸面T1WI(TR 635 ms,TE 6.7 ms)；軸面、冠狀面及矢狀面脂肪抑制(fat suppression，F(xiàn)S)T2WI序列(TR 4000 ms，TE 75～117 ms)。其他具體參數①軸面T1WI及T2WI-FS序列：視野20 cm；掃描矩陣320×320；層厚3.0 mm；層數20。②冠狀面T2WI-FS序列：視野18 cm；掃描矩陣224×320；層厚3.5 mm；層數18。③矢狀面T2WI-FS序列：視野18 cm；掃描矩陣346×384；層厚3.5 mm；層數17。

4.圖像分析

淚腺眶部及瞼部在影像上不易區(qū)分，故本研究中合并測量。淚腺結構定量測量參數①淚腺突出度：基于軸面T2WI-FS圖像選擇兩側眼球及視神經顯示最清晰層面，測量兩側淚腺最前端至兩側顴弓最前端連線的垂直距離(圖1a)[16]；②淚腺長徑及短徑：基于冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面，測量淚腺最上緣至最下緣距離為長徑，垂直于冠狀位長徑，測量淚腺最內側緣至最外側緣距離為短徑(圖1b)；③淚腺/顳肌信號強度比值(signal intensity ratio，SIR)及淚腺信號強度標準差(standard deviation，SD)：基于冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面，手動勾畫淚腺全層感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，記錄淚腺平均信號強度及信號強度SD值(圖1c)并在顳肌處勾畫圓形ROI(面積為5～10 mm2，圖1d)，記錄顳肌平均信號強度，計算淚腺/顳肌SIR。所有定量參數均由兩位從事頭頸部影像診斷超過4年的醫(yī)師獨立測量，間隔1月后，其中1名醫(yī)師再次進行測量。

圖1 a) 淚腺突出度測量圖：軸面T2WI-FS圖像選擇兩側眼球及視神經顯示最清晰層面，測量兩側淚腺最前端至兩側顴弓最前端連線的垂直距離； b) 淚腺長徑及短徑測量圖：冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面，測量淚腺最上緣至最下緣距離為長徑，垂直于冠狀面長徑，測量淚腺最內側緣至最外側緣距離為短徑； c) 淚腺信號強度測量圖：冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面，手動勾畫淚腺全層感興趣區(qū)； d) 顳肌信號強度測量：冠狀面T2WI-FS圖像在顳肌處勾畫圓形感興趣區(qū)(面積5～10mm2)。

5.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗對淚腺定量參數進行組間比較。年齡、性別、吸煙史、CAS、NOSPECS評分的組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗或卡方檢驗。對淚腺各定量參數與CAS及NOSPECS評分間的相關性行Spearman相關分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析有差異的參數在激素治療療效預測中的效能，取約登指數(靈敏度+特異度-1)最大化時所對應的臨界值為最佳閾值。采用組內相關系數(intra-class correlation coefficient，ICC)對兩位醫(yī)師的淚腺定量測量進行一致性評價，ICC在0～1.00之間：<0.4為一致性差；0.41～0.6為一致性中等；0.61～0.8為一致性良好；0.81～1.00為一致性優(yōu)。

結 果

40例TAO患者激素治療中，敏感組25例(平均年齡50.16±11.27；男：女 8:17)，不敏感組15例(平均年齡46.73±11.48；男：女 8:7)。激素治療敏感組與不敏感組年齡、性別、吸煙史、CAS及NOSPECS差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 TAO患者激素治療敏感組與不敏感組臨床參數比較

淚腺各定量參數觀察者間測量的一致性為良好或優(yōu)(ICC 0.781～0.975)，觀察者內測量的一致性均為優(yōu)(ICC 0.836～0.980，表2)。淚腺突出度在激素治療敏感組明顯>不敏感組(11.27±2.34 vs 9.50±2.67，P=0.003)，余淚腺各定量參數均無組間統(tǒng)計學差異(P>0.05，表2)。淚腺各定量參數中僅淚腺突出度與CAS(r=0.440，P<0.001)及NOSPECS(r=0.442，P<0.001)呈明顯正相關性(圖2)。以淚腺突出度≤9.30預測治療敏感，可獲得最優(yōu)診斷效能(曲線下面積0.700，敏感度60.0%，特異度84.0%，圖3)。

表2 TAO患者激素治療敏感組與不敏感組各淚腺定量參數比較

圖2 淚腺突出度與a)CAS及b)NOSPECS評分相關性結果。 圖3 淚腺突出度預測甲狀腺相關眼病激素治療療效ROC曲線。

討 論

活動期TAO患者糖皮質激素治療療效預測是目前臨床上一大難點。既往臨床醫(yī)師多依據前期治療反應、吸煙史等進行經驗性評估，但缺乏預測精度[8,9]。

隨著眼眶MR在TAO中逐步應用，近年來有研究者發(fā)現(xiàn)基于眼外肌與眶內脂肪的厚度與信號強度值與TAO患者激素治療反應性有關，但尚無統(tǒng)一研究結論[8,9,17]且診斷準確度仍然有限。究其原因可能與活動期TAO激素治療抵抗的具體機制仍不清楚有關。本研究筆者創(chuàng)新性聚焦于淚腺結構定量參數與激素治療反應性的作用關系,旨在尋找可輔助活動期TAO激素治療療效預測的有效淚腺影像學指標，并進一步探索可能的內部機制。

本研究發(fā)現(xiàn)淚腺結構各定量參數中僅淚腺突出度具組間差異，在激素治療敏感組明顯>不敏感組。淚腺突出度是Gagliardo C等于近期提出的影像學測量指標[16]，其研究發(fā)現(xiàn)活動期TAO患者淚腺突出度較非活動期增高，提示淚腺突出度可反映疾病活動性，輔助TAO的分期。本研究淚腺突出度與CAS亦呈明顯正相關，提示其與疾病活動性有關，與該研究結果相符。TAO早期即可出現(xiàn)眼表組織受累，包括眼瞼、結膜及淚腺等[10,11]。急性活動期淚腺腺泡細胞可表達TSH受體，釋放炎癥介質，淚腺組織炎性細胞浸潤、成纖維細胞增殖、組織水腫[11]；遷延過渡至非活動期，淚腺組織主要發(fā)生纖維化、粘多糖沉積、脂肪細胞增生浸潤等改變，激素沖擊效果不佳[15,18]。依據既往影像及病理研究結果，筆者推斷本研究治療敏感組淚腺突出度相較不敏感組更高，可能也反映了治療敏感TAO患者眼眶炎癥反應進程相對更重，從而激素抗炎治療效果更好；治療不敏感患者雖仍處于活動期，但內部可能已合并灶性早期纖維化，從而影響激素治療療效。

既往，胡昊等[19]研究發(fā)現(xiàn)淚腺長徑及短徑在活動期與非活動期TAO無組間差異。本研究淚腺長徑及短徑在治療敏感組與不敏感組間亦無統(tǒng)計學差異，提示既往常規(guī)淚腺徑線測量在反映疾病活動性及療效預測的能力可能不及淚腺突出度。此外，本研究淚腺SIR及SD值亦未發(fā)現(xiàn)組間差異，可能與淚腺信號強度相關參數對于體現(xiàn)同處活動期的治療敏感組與不敏感組組間差異相對不敏感有關。進一步ROC結果提示以淚腺突出度≤9.30作為預測治療敏感閾值可獲得最優(yōu)的效能。對于預測敏感患者可進一步接受激素治療，而預測不敏感者則可尋求其他治療方法，如美羅華、環(huán)孢素等[20]。筆者認為淚腺突出度測量簡便，可重復性高，在臨床上可行性較強，可以作為輔助活動期TAO激素治療療效預測的有效影像學指標。

本研究尚存在一些不足之處。本研究為樣本量較小回顧性研究，仍需要大樣本研究進一步驗證本實驗結果；其次，本研究僅基于淚腺MRI常規(guī)定量參數進行分析，結合淚液生化改變及功能磁共振成像可能進一步提高預測敏感度和效能。

綜上所述，基于常規(guī)MR圖像淚腺結構定量測量可幫助預測TAO患者激素治療療效，指導治療方案制定。淚腺突出度在臨床工作中測量簡便，預測性能較好，可作為臨床工作中有效影像學指標。