徐麗梨，王偉銘

[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（北部院區(qū)）腎內(nèi)科，上海 201800]

特發(fā)性腎性低尿酸血癥 （idiopathic renal hypouricemia,iRHUC）又稱家族性腎性低尿酸血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病。該病是因編碼腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的基因（SLCC2A12 或SLC2A9）出現(xiàn)失活突變，造成腎小管對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損，尿酸重吸收和（或）排泄增多，從而導(dǎo)致低尿酸血癥。iRHUC 可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎功能衰竭（急性腎衰）及泌尿系統(tǒng)結(jié)石等并發(fā)癥，臨床上較罕見(jiàn)，且部分臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)知不足，易導(dǎo)致誤診、漏診。本文報(bào)道1 例SLC22A12 基因突變的iRHUC 患者運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)急性腎衰的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行復(fù)習(xí)。

病例：患者為男性，27 歲，因“運(yùn)動(dòng)后惡心、嘔吐5 d，血肌酐水平升高2 d”，收治入我院。患者5 d 前在外地登山運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴右上腹疼痛，無(wú)腹瀉，無(wú)發(fā)熱，無(wú)尿色改變，無(wú)少尿或無(wú)尿，無(wú)肌肉酸痛。因癥狀未緩解，2 d 前患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，實(shí)驗(yàn)室檢查示血尿素為14.1 mmol/L，血肌酐為409 μmol/L，肌酸激酶為363 IU/L，肌紅蛋白為58 μg/L，尿紅細(xì)胞（+），尿蛋白（+）。上腹部CT 檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常?；颊吡⒓捶禍辽虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院門(mén)診就診，復(fù)查血肌酐為388 μmol/L，血尿酸為188 μmol/L。因患者居住地離我院較近，1 d 前至我院門(mén)診就診。詢問(wèn)病史，患者7 個(gè)月前體檢血肌酐60 μmol/L，血尿酸水平不詳?？紤]患者為“急性腎衰可能”，將其收入病房。

患者自稱平素體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核病等病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史等；患者否認(rèn)疫區(qū)居住史，否認(rèn)特殊藥物、毒物及重金屬等接觸史，無(wú)吸煙及飲酒史?；颊邽楠?dú)子，父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族中有相同疾病，否認(rèn)家族性遺傳病史。

入院后，患者行體格檢查，結(jié)果示生命體征平穩(wěn)，無(wú)特殊陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查示，血肌酐為300 μmol/L，血尿酸為153.6 μmol/L，血白蛋白為43 g/L；肌酸激酶為185 IU/L，肌紅蛋白為陰性；血紅蛋白為149 g/L；血電解質(zhì)正常；血糖正常；尿常規(guī)陰性。泌尿系統(tǒng)B 超檢查，結(jié)果示右腎大小為112 mm×53 mm，左腎大小為106 mm×54 mm，未見(jiàn)明顯異常；篩查腫瘤、感染、免疫指標(biāo)等未見(jiàn)明顯異常。

結(jié)合患者為青年男性，運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)急性腎衰，積極完善輔助檢查的同時(shí)暫予以補(bǔ)液支持治療。4 d 后復(fù)查，患者腎功能好轉(zhuǎn)（血肌酐181 μmol/L），但血尿酸進(jìn)一步下降（血尿酸95.3 μmo/L）至低尿酸血癥水平（血尿酸<120 μmol/L）。計(jì)算尿尿酸排泄率高達(dá)46.6%（參考范圍5.5%～11.1%），初步診斷為運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)急性腎衰，腎性低尿酸血癥，急性腎損傷3 期?；颊咭騻€(gè)人原因，后未進(jìn)一步治療，要求自動(dòng)出院。囑咐患者出院后多飲水。7 個(gè)月后電話隨訪，患者自訴無(wú)特殊不適，外院復(fù)查血肌酐60～80 μmol/L，血尿酸20～30 μmol/L。

該患者由其他原因引起腎性低尿酸血癥的依據(jù)不足，進(jìn)一步擬診為iRHUC。這是一種遺傳性異質(zhì)性疾病，因此筆者隨后對(duì)該患者進(jìn)行基因檢查。全外顯子基因測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者SLC22A12 基因（編碼尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）存在2 個(gè)雜合突變，c.626C>T 突變 （3 號(hào)外顯子編碼區(qū)626 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變成胸腺嘧啶）導(dǎo)致第209 個(gè)氨基酸由丙氨酸變?yōu)槔i氨酸（p.A209V）；c.1372G>A 突變（8 號(hào)外顯子編碼區(qū)1372 號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變成腺嘌呤） 導(dǎo)致第458 個(gè)氨基酸由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼幔╬E458K）（見(jiàn)圖1）。

圖1 患者SLC22A12 基因攜帶1 個(gè)c.626C>T（p.A209V）雜合突變和1 個(gè)c.1372G>A（p.E458K）雜合突變

討論：低尿酸血癥臨床上較少見(jiàn)，易被忽視。低尿酸血癥是指血清尿酸<119 μmol/L（2 mg/dL）。iRHUC 需滿足血清尿酸<119 μmol/L，且尿酸排泄率 （參考范圍5.5%～11.1%）和（或）尿酸清除率（參考范圍7.3～14.7 mL/min）增加，同時(shí)排除其他疾病引起的低尿酸血癥。正常生理情況下，人體約2/3 的尿酸由腎臟排泄，約1/3 的尿酸由消化道排泄。所有經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的尿酸可在近端腎小管被重吸收，遠(yuǎn)端腎小管同時(shí)存在分泌尿酸功能，最終8%～12%的濾過(guò)尿酸經(jīng)腎臟排泄。其他原引起的低尿酸血癥主要分為尿酸排泄增多（如繼發(fā)性腎性低尿酸血癥、范科尼綜合征、抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征、糖尿病、藥物、妊娠等以及腸道尿酸排泄增多、霍亂等）和尿酸生成不足（如Ⅰ型或Ⅱ型黃嘌呤尿、鉬輔酶缺乏癥、肝臟疾病等）。

本例報(bào)道的患者發(fā)生急性腎衰時(shí)尿酸排泄率已高達(dá)46.6%，明顯高于參考范圍（5.5%～11.1%）。隨著腎功能恢復(fù)，患者血尿酸水平進(jìn)行性下降（血尿酸<119 μmol/L），由其他原因引起的低尿酸血癥依據(jù)不足。本例患者因未進(jìn)一步隨診，無(wú)法明確其急性腎損傷好轉(zhuǎn)后尿液中尿酸排泄的確切水平，但考慮腎功能恢復(fù)后毒素及其他代謝產(chǎn)物（如尿酸）排泄應(yīng)增加，因此該病例iRHUC 診斷基本明確。

iRHUC 是一種常染色體隱性遺傳疾病，因編碼腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的基因出現(xiàn)失活突變，造成腎小管對(duì)尿酸重吸收減少，從而引起低尿酸血癥[1]。腎小管上皮細(xì)胞頂端表達(dá)的尿酸鹽陰離子交換體1 （urate anion transporter 1,URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（glucose transporter 9,GLUT9）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 在尿酸重吸收中具有重要作用。Ⅰ型iRHUC（>90%病例） 是由SLC22A12 基因失活突變所造成（在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)#220150），該基因編碼腎小管上皮細(xì)胞頂端URAT1[2]。Ⅱ型iRHUC 是由SLC2A9 基因失活突變所造成（在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)#612076），該基因編碼GLUT9[3-4]。Ⅱ型iRHUC 患者較Ⅰ型的尿酸排泄率更高，Ⅰ型iRHUC 患者的尿酸排泄率可高達(dá)40%～90%；Ⅱ型iRHUC患者尿酸排泄率則可高達(dá)100%～150%。本例報(bào)道的患者經(jīng)全外顯子基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SLC22A12 基因存在突變，考慮其突變可導(dǎo)致編碼的URAT1 蛋白功能異常，尿酸重吸收減少，因此該患者診斷為Ⅰ型iRHUC。

iRHUC 患者平日可無(wú)癥狀，部分為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分存在泌尿系統(tǒng)結(jié)石，部分在劇烈運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)（或脫水）后出現(xiàn)急性腎衰[5]。既往文獻(xiàn)指出，iRHUC 導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰的可能機(jī)制主要有以下2 種。①高尿酸尿合并脫水或運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致急性尿酸腎病和（或）急性梗阻性腎衰竭；②運(yùn)動(dòng)后引起腎臟缺血改變，又可稱為運(yùn)動(dòng)后急性腎衰伴腰部疼痛及腎缺血。尿酸是抗氧化劑，在氧化應(yīng)激時(shí)，尿酸可維持血管內(nèi)皮擴(kuò)張；運(yùn)動(dòng)后氧化應(yīng)激增加，而iRHUC 患者尿酸低，無(wú)法清除氧自由基，最終導(dǎo)致血管收縮，進(jìn)而發(fā)生急性腎損傷。iRHUC 男性患者的急性腎損傷發(fā)生率較女性患者高[6-7]。iRHUC 導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰需要與運(yùn)動(dòng)后橫紋肌溶解（肌酸激酶及肌紅蛋白明顯升高）及腎前性急性腎衰竭等相鑒別。

臨床床上值得注意的是，當(dāng)血尿酸水平在121～180 μmo/L時(shí)，若存在iRHUC 相關(guān)致病基因突變 （SLC22A12 基因或SLC2A9 基因），或既往運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰病史，或存在家族性低尿酸血癥史時(shí)，需考慮iRHUC 可能。若患者已經(jīng)發(fā)生急性腎損傷時(shí)，其低尿酸血癥往往會(huì)被掩蓋，需待其腎功能恢復(fù)后復(fù)查血尿酸水平。本病例患者在劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)急性腎功能不全，與文獻(xiàn)報(bào)道相類似，后進(jìn)一步被診斷為Ⅰ型iRHUC 并發(fā)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰。

本病例缺失患者家屬的腎功能、血尿酸及基因突變信息，故無(wú)法進(jìn)一步明確其家系中的基因突變情況，存在不足。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A12 基因有10 個(gè)外顯子，編碼553 或332 個(gè)氨基酸組成的跨細(xì)胞膜尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子（URAT1 蛋白），其主要分布于近端腎小管上皮細(xì)胞的管腔側(cè)。SLC22A12 基因的點(diǎn)突變、缺失、移碼突變等均可造成URAT1 表達(dá)量或功能（重吸收尿酸能力）下降，致尿酸重吸收減少，尿液中尿酸排泄增多，進(jìn)而導(dǎo)致低尿酸血癥發(fā)生。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，Ⅰ型iRHUC 患者的常見(jiàn)SLC22A12基因突變?yōu)閏.774G>A 純合或雜合突變 （4 號(hào)外顯子編碼區(qū)774 號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變成腺嘌呤）導(dǎo)致p.W258X（258 號(hào)氨基酸由色氨酸變成終止密碼子）[8]。韓國(guó)一項(xiàng)研究從179 381 例普通人群中篩選出31 例極低尿酸血癥患者 （血尿酸<1.3 mg/dL）（1L=10 dL） 進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中24 例患者（77.4%）存在已知的SLC22A12 基因突變 （p.W258X 或p.R90H），同時(shí)發(fā)現(xiàn)另4 個(gè)新的SLC22A12 編碼突變（p.N136K、p.T225K、p.R284Q 和p.E429K）[9]。國(guó)內(nèi)有2 項(xiàng)研究報(bào)道了3 個(gè)iRHUC 的家系，都為運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)急性腎損傷，而對(duì)其家系成員進(jìn)行基因檢測(cè)，分別發(fā)現(xiàn)SLC22A12 基因的3 個(gè)突變（p.A51fsx64 缺失后的移碼突變、p.P516T、p.T217M）[10-11]。有學(xué)者對(duì)Ⅰ型iRHUC 機(jī)制進(jìn)行研究，利用卵母細(xì)胞，注射不同突變型的URAT1 的cRNA，在體外觀察細(xì)胞膜表面URAT1 表達(dá)情況，結(jié)果提示，突變型可導(dǎo)致URAT1 表達(dá)量及表達(dá)部位異常[12-13]。近年來(lái)，日本學(xué)者研究納入了ToMMo 研究計(jì)劃中的1 285 例患者，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析等方法分析SLC22A12 基因變異及尿酸重吸收間的關(guān)系，提出p.R90H、p.A209V、p.Q297X、p.T217M、p.W258X、p.A226V、p.A227T、p.H540Y 突變可明顯導(dǎo)致尿酸重吸收減少[14]。本例報(bào)道的患者存在SLCCA12 基因的2 個(gè)雜合突變 （c.626C>T，p.A209V；c.1372G>A，p.E458K），與新近日本報(bào)道的研究結(jié)果相一致，提示SLC22A12 基因發(fā)生p.A209V 突變與尿酸重吸收能力下降密切相關(guān)。

Ⅱ型iRHUC 是由于SLC2A9 基因突變導(dǎo)致GLUT9 蛋白異常所致，GLUT9 可分為GLUT9a 和GLUT9b，GLUT9b 分布于近端腎小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)，作用于URAT1 類似，GLUT9a 分布在近端腎小管上皮細(xì)胞的基底側(cè)，可將細(xì)胞內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至腎間質(zhì)和血管。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在2 例iRHUC合并運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎損傷患者中發(fā)現(xiàn)SLC2A9 基因的p.G216R 純合突變及p.G216R/p.N333S 雜合突變[15]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，1 例iRHUC 合并運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎損傷患者存在SLC2A9 基因的p.W23X 及p.W286X 雜合突變[16]。

iRHUC 患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰時(shí)，需去除誘因并予補(bǔ)液支持等對(duì)癥治療，通常腎功能可恢復(fù)，部分患者需臨時(shí)接受透析治療，總體預(yù)后可。對(duì)于診斷明確的iRHUC 患者，應(yīng)避免劇烈體力運(yùn)動(dòng)及應(yīng)激狀態(tài)，以防止急性腎功能不全發(fā)生，多飲水或碳酸鹽可預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰發(fā)生。對(duì)于青少年或年輕人劇烈運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激后突發(fā)腹痛、惡性、嘔吐等消化道癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查提示急性腎損傷伴血尿酸正?；蚱蜁r(shí)，需考慮到iRHUC 并發(fā)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰可能。對(duì)于體檢提示低尿酸血癥時(shí)（血尿酸<120 μmol/L），需檢測(cè)腎功能、尿肌酐及尿尿酸水平以計(jì)算尿酸排泄率，明確是否存在腎性低尿酸，同時(shí)排除其他引起低尿酸血癥原因。對(duì)于臨床疑診為iRHUC 的患者，都需完善家系及基因篩查。

本文報(bào)道了1 例Ⅰ型iRHUC 患者并發(fā)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)急性腎衰病例，該病在臨床上較少見(jiàn)，?？刹l(fā)腎結(jié)石及運(yùn)動(dòng)后急性腎衰竭，易被誤診、漏診，臨床需注意。