趙 茜，趙肖慶，刁立誠，孫 菲，鄭 捷，朱雪梅，曹 華

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.皮膚科；b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025）

原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sj?gren syndrome,pSS）是一種常見的自身免疫病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國的pSS 發(fā)病率為0.33%～0.77%，且近年呈上升趨勢[1]。pSS 起病隱匿，患者的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為外分泌腺受累引起的干燥癥狀，還常累及包括皮膚在內(nèi)的多個系統(tǒng)。文獻(xiàn)報道顯示，pSS 伴皮膚、黏膜損害的病例并不少見，其中紫癜樣皮損的發(fā)生率為10.0%～20.3%[2]。紫癜是紅細(xì)胞溢出血管形成的紅色或紫紅色皮損，按壓后不褪色，其可僅局限于皮膚，也可為系統(tǒng)性疾病的皮膚表現(xiàn)[3]。既往研究顯示，紫癜是淋巴瘤的預(yù)測標(biāo)志之一，且伴紫癜的pSS 患者其疾病活動度更高，系統(tǒng)受累的發(fā)生率增加[4]。

臨床上，伴皮膚紫癜的pSS 常被誤診為過敏性紫癜，因而延誤了治療[5]。此外，臨床醫(yī)師常忽略了對這些患者進(jìn)行系統(tǒng)篩查。國內(nèi)外pSS 伴皮膚紫癜相關(guān)研究較少，深入研究伴皮膚紫癜的pSS，有助于pSS 的早期診斷、預(yù)后判斷和早期治療。本研究分析伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征，為臨床診治提供參考。

資料與方法

一、資料

回顧性分析2017 年1 月至2020 年1 月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科收治的101 例pSS 患者。所有病例均符合2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟修訂的干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究排除了合并慢性丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、淋巴細(xì)胞增生性疾病以及其他系統(tǒng)性自身免疫病的患者。本研究獲本院倫理委員會[第2016（105）號]批準(zhǔn)，并按照1964 年芬蘭赫爾辛基宣言及其后續(xù)修正案中規(guī)定的倫理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。所有研究對象均簽署了書面知情同意書。本研究采集患者完整的臨床資料，包括基本信息、詳細(xì)病史、體格檢查和實驗室檢查結(jié)果，記錄皮損類型、分布和發(fā)生時間。

二、方法

根據(jù)pSS 患者有無皮膚紫癜，將其分為2 組，其中紫癜組15 例，無紫癜組86 例，比較2 組患者的臨床資料和實驗室指標(biāo)。根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動性指數(shù)記錄pSS 患者的系統(tǒng)癥狀，同時記錄其首次就診時的實驗室指標(biāo)，包括類風(fēng)濕因子 （rheumatoid factor,RF）、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM 以及補(bǔ)體C3、C4、鐵蛋白、丙種球蛋白、Ig輕鏈κ、Ig 輕鏈λ 和抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗核抗體和抗可溶性抗原抗體。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料采用±s 表示，組間比較采用兩獨立樣本的t 檢驗；非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分比（%）表示，2 組間率的比較采用Pearson 卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、pSS 患者的一般情況

101 例pSS 患者中，男性為5 例，女性為96 例，平均發(fā)病年齡為（50.2±12.2）歲，中位病程為5.0（1.5，8.0）年。本研究中40 例（39.6%）患者有皮膚表現(xiàn)，包括紫癜15 例次，風(fēng)團(tuán)6 例次，色素沉著5 例次，環(huán)形紅斑、網(wǎng)狀青斑、脫發(fā)各3 例次，唇炎、眼瞼皮炎、癢疹、脂膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑各2 例次，扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變、多形紅斑、皮膚潰瘍、淤積性皮炎各1 例次（見圖1、2）。

圖1 pSS 常見的皮膚表現(xiàn)

根據(jù)患者是否伴皮膚紫癜，將研究對象分為紫癜組（15 例）和非紫癜組（86 例）。紫癜組患者的發(fā)病年齡[（41.6±13.5）歲比（51.7±11.4）歲,P=0.003]顯著早于非紫癜組，2 組間病程、性別的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 紫癜組與非紫癜組患者的一般情況比較[n(%)，±s]

表1 紫癜組與非紫癜組患者的一般情況比較[n(%)，±s]

二、伴皮膚紫癜的pSS 患者的皮膚表現(xiàn)

在15 例紫癜患者中，12 例被診斷為高球蛋白血癥紫癜，其余3 例分別被診斷為冷球蛋白血癥紫癜、血小板減少性紫癜和色素性紫癜性皮?。ㄒ姳?）。臨床上，冷球蛋白血癥紫癜常分布于四肢，血小板減少性紫癜則呈全身分布，其他類型的紫癜常分布在下肢。冷球蛋白血癥紫癜為高出皮膚表面的可觸及的紫癜，其余紫癜均不可觸及。4 例患者在出現(xiàn)口干、眼干等典型腺體癥狀之前已發(fā)生紫癜，另外11 例患者是在腺體癥狀出現(xiàn)后發(fā)生紫癜。9 例患者的紫癜反復(fù)發(fā)作，發(fā)生頻率從每周數(shù)次到每年1 次不等。3 例高球蛋白血癥紫癜患者的皮膚組織病理檢查顯示，其真皮小血管周圍有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，紅細(xì)胞外滲；1 例冷球蛋白血癥紫癜患者的皮膚組織病理檢查符合白細(xì)胞破碎性血管炎（見表2）。

表2 伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征

三、伴皮膚紫癜的pSS 患者的實驗室指標(biāo)改變

紫癜組的外周血RF（P=0.002）、IgG（P<0.001）、丙種球蛋白（P=0.001）、Ig 輕鏈κ（P<0.001）、Ig 輕鏈λ（P=0.015）水平及紅細(xì)胞沉降率（P=0.019）均顯著高于非紫癜組，而紫癜組的補(bǔ)體C3（P=0.011）、C4（P=0.021）水平則顯著低于非紫癜組（見表3）。2 組間的C 反應(yīng)蛋白、IgA、IgM、鐵蛋白水平以及抗SSA抗體、抗SSB 抗體、抗核抗體和唇腺活檢陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 紫癜組和非紫癜組實驗室指標(biāo)比較

四、伴皮膚紫癜的pSS 患者的皮膚外表現(xiàn)

在病程中，紫癜組患者出現(xiàn)的皮膚外或系統(tǒng)癥狀包括，口干11 例，眼干8 例，關(guān)節(jié)痛4 例，肺間質(zhì)病變3 例，淋巴瘤、血細(xì)胞減少、肌肉疼痛、乏力各2 例，腎小管性酸中毒1 例。紫癜組中有2 例（2/15）患者發(fā)生了淋巴瘤，分別為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤和小B 細(xì)胞淋巴瘤，非紫癜組沒有患者發(fā)生淋巴瘤（P=0.011）。其他系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率在2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在癥狀發(fā)生的時間順序上，乏力、肌肉疼痛均在發(fā)生紫癜前出現(xiàn)或與紫癜同時出現(xiàn)；關(guān)節(jié)痛可在紫癜發(fā)生前或發(fā)生后出現(xiàn)，或與紫癜同時出現(xiàn)；肺間質(zhì)病變、淋巴瘤和腎小管性酸中毒均在紫癜出現(xiàn)之后發(fā)生。紫癜組有3 例患者合并肺間質(zhì)病變，且均為慢性肺間質(zhì)病變，無干咳、氣促等呼吸道癥狀（見表2）。

討 論

一、pSS 相關(guān)的皮膚表現(xiàn)

pSS 是病譜性疾病，自身免疫性外分泌腺炎和多系統(tǒng)受累是其疾病譜的兩端，前者進(jìn)展緩慢，而后者卻可能危及患者的生命，早期識別系統(tǒng)癥狀是改善pSS 患者預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，越來越多的研究關(guān)注了pSS 的系統(tǒng)癥狀。pSS 患者的系統(tǒng)癥狀可早于或者獨立于腺體癥狀出現(xiàn)，僅有系統(tǒng)癥狀而沒有腺體癥狀的pSS 稱為隱匿性干燥綜合征。2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟將合并系統(tǒng)癥狀的患者納入pSS 分類標(biāo)準(zhǔn)，使干燥癥狀不明顯而以系統(tǒng)癥狀為主的患者得以被分類[7]。皮膚表現(xiàn)是pSS 常見且復(fù)雜的系統(tǒng)癥狀之一。最近的一項系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧顯示，已有52 種pSS 相關(guān)的皮膚表現(xiàn)被報道，其中較常見的表現(xiàn)包括皮膚干燥、皮膚血管炎、環(huán)形紅斑、眼瞼皮炎、唇炎、紅斑、皮膚淀粉樣變、白癜風(fēng)、結(jié)節(jié)性紅斑和網(wǎng)狀青斑等[8]。與其他系統(tǒng)癥狀相比，pSS 的皮膚表現(xiàn)尚未得到臨床醫(yī)師的足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者的皮膚表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性。本研究對伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征進(jìn)行了分析和總結(jié)。

二、皮膚紫癜的鑒別診斷

圖2 2 例以紫癜為表現(xiàn)的pSS 患者

本研究中共觀察到pSS 患者的16 種皮膚表現(xiàn)，其中紫癜是本研究最常見的皮膚表現(xiàn)；還觀察到pSS 相關(guān)的紫癜包括冷球蛋白血癥紫癜、色素性紫癜性皮病、高球蛋白血癥紫癜和血小板減少性紫癜。在臨床上，識別不同類型的紫癜是診斷和治療pSS 的關(guān)鍵。首先，醫(yī)師可以根據(jù)紫癜的形態(tài)和分布進(jìn)行大致分類[9]。其次，需行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能和血管炎相關(guān)檢查以及免疫、感染、藥物和腫瘤相關(guān)篩查。最后，因pSS 合并血管炎的患者可表現(xiàn)為紫癜，故患者需早期行皮膚組織病理檢查、直接免疫熒光檢查以鑒別不同類型的血管炎[10-11]。pSS 紫癜的組織病理學(xué)檢查，90%表現(xiàn)為白細(xì)胞破碎性血管炎，其他可能的表現(xiàn)包括淋巴細(xì)胞性血管炎、毛細(xì)血管炎、微血栓形成和壞死性血管炎[12]。

三、伴皮膚紫癜的pSS 患者B 淋巴細(xì)胞（B 細(xì)胞）高度活化

本研究中,與非紫癜組相比，紫癜組pSS 患者發(fā)病早，淋巴瘤發(fā)生率較高，外周血RF、IgG、丙種球蛋白、游離Ig 輕鏈水平以及紅細(xì)胞沉降率顯著升高，而補(bǔ)體C3、C4水平顯著降低。一項研究顯示，35 歲前發(fā)病的pSS 患者其皮膚表現(xiàn)發(fā)生率比35 歲之后發(fā)病的患者顯著升高[13]。此外，有研究報道，在發(fā)病早的pSS 患者中，系統(tǒng)癥狀和B 細(xì)胞活化的發(fā)生率較高[14]。B 細(xì)胞過度活化與pSS 發(fā)病有關(guān)，可能參與了部分系統(tǒng)癥狀及淋巴瘤的發(fā)生。B 細(xì)胞活化標(biāo)志物包括游離輕鏈，游離輕鏈在Ig 合成的過程中分泌，是漿細(xì)胞活化的標(biāo)志，可用于動態(tài)監(jiān)測B 細(xì)胞的活化程度[15]。此外，RF、IgG、丙種球蛋白和低補(bǔ)體血癥也是B 細(xì)胞活化的標(biāo)志。

四、伴皮膚紫癜的pSS 患者需要加強(qiáng)淋巴瘤篩查

自身免疫病合并淋巴瘤并不局限于pSS，這可能是由于自身免疫病相關(guān)的慢性炎癥增加了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險。pSS 患者發(fā)生淋巴瘤是一個多步驟過程，包括多克隆B 細(xì)胞增殖向單克隆B細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)變[16]。根據(jù)文獻(xiàn)報道，pSS 在合并高球蛋白血癥的情況下出現(xiàn)冷球蛋白血癥，代表了多克隆B 細(xì)胞增殖向單克隆B 細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)變，預(yù)示患者可能存在嚴(yán)重的系統(tǒng)性癥狀[17]。本研究中，紫癜組患者出現(xiàn)與B 細(xì)胞活化相關(guān)的不良預(yù)后因素，如RF 陽性、高球蛋白血癥以及低補(bǔ)體血癥?？梢?，伴皮膚紫癜的pSS 患者發(fā)病早、疾病活動度高提示預(yù)后更差，需要臨床密切隨訪，必要時應(yīng)給予積極治療。

本研究存在一定的局限性。首先，紫癜組與非紫癜組pSS 患者的樣本量差距較大。其次，本研究對患者隨訪的時間較短，長期隨訪可能會得到更有預(yù)后意義的結(jié)果，但pSS 患者的皮損異質(zhì)性較大，研究有一定的困難，國內(nèi)外皮損相關(guān)的研究少有報道。本研究對紫癜與系統(tǒng)受累、疾病活動度及患者預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，提示醫(yī)師對于因皮膚紫癜就診的患者，應(yīng)考慮pSS 的可能。伴皮膚紫癜的pSS 患者發(fā)病早，反映疾病活動度的實驗室指標(biāo)升高明顯，淋巴瘤發(fā)生率高，需對患者進(jìn)行密切的隨訪。