郭夢潔，熊 贇

（復(fù)旦大學(xué)計算機(jī)科學(xué)技術(shù)學(xué)院上海市數(shù)據(jù)科學(xué)重點實驗室，上海 201203）

0 概述

隨著各種高通量生物技術(shù)的迅速發(fā)展，生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，使研究人員能夠收集和研究大量數(shù)據(jù)，以更好地闡釋復(fù)雜疾病的潛在生物學(xué)機(jī)制［1］?？蒲袡C(jī)構(gòu)在生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的研究上取得了重要進(jìn)展，但是由于利用海量的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)實驗需要耗費(fèi)大量的時間和資源，大部分?jǐn)?shù)據(jù)在最初的獲取和分析后被擱置［2］，因此，數(shù)據(jù)的生成和整合分析數(shù)據(jù)的能力之間的差距越來越大。

很多疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)可以表示成網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點代表生物實體，如疾病、基因等，節(jié)點間的邊指代它們之間的關(guān)系。這些網(wǎng)絡(luò)往往都包含多種類型的實體和關(guān)系，被稱作異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)［3］。疾病或其他生物實體在異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中是相似的，則它們有很大可能性存在關(guān)聯(lián)。例如一種miRNA 在一種疾病起關(guān)鍵作用，則很有可能在相似疾病中起到相似的作用［2］。

為充分利用網(wǎng)絡(luò)中的信息，研究人員采用網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法［3］，將網(wǎng)絡(luò)映射到低維向量空間，同時保留原有的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、節(jié)點內(nèi)容等。近年來，興起了異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法的研究，一類是基于隨機(jī)游走采樣正負(fù)節(jié)點的訓(xùn)練，代表性的算法包括Metapath2vec［4］、HeteWalk［2］，但它們都依賴合適的元路徑［2］，元路徑的選擇需要人工經(jīng)驗，另一類是將異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分解成子網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)后進(jìn)行信息融合，例如PTE［5］、AspEm［6］，但在分解和融合過程中容易丟失網(wǎng)絡(luò)中的重要信息。此外，上述算法都忽視了節(jié)點的數(shù)據(jù)分布，因此學(xué)習(xí)的向量表示缺乏魯棒性。

本文提出一種基于生成式對抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Network，GAN）［7］的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法DisGAN。該算法中的判別器和生成器設(shè)計通過異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)系區(qū)分不同關(guān)系鏈接的節(jié)點對，一對節(jié)點被認(rèn)為是真實的必須滿足基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的真實節(jié)點被正確的關(guān)系鏈接。DisGAN 算法考慮了網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)系以捕獲豐富的異質(zhì)信息，并通過對抗學(xué)習(xí)得到魯棒的向量表示，同時為實現(xiàn)關(guān)聯(lián)預(yù)測的目標(biāo)并驗證DisGAN 算法性能，本文整合6 個公開數(shù)據(jù)集構(gòu)建一個生物異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行基因-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測和miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測。

1 問題定義

異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)定義為G=（V，E），V 和E 分別代表節(jié)點集合和邊集合。該網(wǎng)絡(luò)也關(guān)聯(lián)一個節(jié)點類型映射函數(shù)?：V →A 和一個邊類型映射函數(shù)φ：E →R，其中A 和R 分別代表節(jié)點類型和邊類型集合且|A|+|R|>2［3］。

異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)［3］的目標(biāo)是學(xué)習(xí)一個映射函數(shù)，將網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點v?V 映射到一個低維向量空間Rd，其中d?|V|，盡可能保留網(wǎng)絡(luò)原有信息。

生成式對抗網(wǎng)絡(luò)［6］公式定義如下：

生成器G使用來自預(yù)定義分布Pz的噪聲z，生成盡可能接近真實數(shù)據(jù)的偽樣本，判別器D旨在區(qū)分來自Pdata的真實數(shù)據(jù)和生成器生成的偽數(shù)據(jù)，θG、θD表示參數(shù)。

2 DisGAN 算法

本節(jié)介紹DisGAN 算法，DisGAN 包括判別器Discriminator 和生成器Generator 兩部分。網(wǎng)絡(luò)中真實存在的節(jié)點對且通過正確的關(guān)系鏈接是正樣本，其他均為負(fù)樣本，判別器需要進(jìn)行區(qū)分，而生成器需要生成和給定節(jié)點通過給定關(guān)系相連的偽節(jié)點。DisGAN 模型框架如圖1 所示。

圖1 DisGAN 模型框架Fig.1 Framework of DisGAN model

2.1 DisGAN 中的判別器和生成器

2.1.1 DisGAN 中的判別器

在異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中必須區(qū)分給定關(guān)系下的真實和虛假節(jié)點，因此判別器需要評估一對節(jié)點在給定關(guān)系下的鏈接性。給定異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)G 中一個節(jié)點i?V 和關(guān)系r?R，參數(shù)為θD的判別器D給出一個樣本j是否通過關(guān)系r和節(jié)點i相連的概率。樣本j可以是真實節(jié)點，也可以是生成器生成的偽節(jié)點。

判別器D公式定義如下：

其 中，vi,vj?Rd是節(jié)點i和j的d維表示向量，Mr?Rd×d是關(guān)系r的關(guān)系矩陣，參數(shù)θD是判別器D學(xué)習(xí)的所有節(jié)點的表示向量和關(guān)系的表示矩陣。

如果樣本j是通過關(guān)系r和節(jié)點i相連的真實節(jié)點，判別器給出的概率值應(yīng)該較高，而對偽樣本應(yīng)該較低。通常，樣本j與給定的i和r組成一個三元組，就其正負(fù)極性而言，每個三元組均屬于以下4 種情況之一，每種情況也構(gòu)成了判別器損失函數(shù)的一部分。

1）通過正確關(guān)系鏈接的真實節(jié)點

節(jié)點i和j是異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)G 中的真實節(jié)點，并通過真實關(guān)系r連接，這樣的三元組是正樣本，希望判別器將其標(biāo)記為真，因此損失函數(shù)定義如下：

從網(wǎng)絡(luò)G 中提取上述三元組，即～G。

2）通過錯誤關(guān)系鏈接的真實節(jié)點

異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點i和j通過一個錯誤的關(guān)系r′（r′≠r）鏈接。由于它們的鏈接性與給定關(guān)系r攜帶的期望語義信息不匹配，因此判別器希望將其判定為負(fù)樣本：

節(jié)點對（i，j）從網(wǎng)絡(luò)G 提取，關(guān)系r′從R'=R -r獲得。

3）通過正確關(guān)系鏈接的偽節(jié)點

給定異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中一個節(jié)點i和其關(guān)系r，然后通過生成器G（i，r）生成節(jié)點j'。該三元組也應(yīng)該被判別為負(fù)，所以將損失函數(shù)定義如下：

偽節(jié)點j'的表示向量是從生成器G學(xué)習(xí)到的分布中提取的，與生成器G的模型參數(shù)θG不同。

4）通過錯誤關(guān)系鏈接的偽節(jié)點

給定節(jié)點i和一個i中不存在的關(guān)系r*，輸入生成器G（i，r*）生成一個偽樣本j'。判別器的目標(biāo)是將該三元組也判定為負(fù)：

其中，R*代表網(wǎng)絡(luò)G 的關(guān)系集合R 和節(jié)點i擁有的關(guān)系子集之間的差集。

整合上述4 個部分作為損失函數(shù)訓(xùn)練判別器：

其中，λD‖θD‖是正則化項用來防止過擬合，通過最小化LD來優(yōu)化判別器參數(shù)θD。

2.1.2 DisGAN 中的生成器

生成器同樣考慮到網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性，即給定來自異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)G 的節(jié)點i?V 和關(guān)系r?R，參數(shù)為θG的生成器G希望生成盡可能和節(jié)點i通過關(guān)系r鏈接的節(jié)點。

生成器希望通過生成接近真實節(jié)點的偽樣本來欺騙判別器，使判別器給偽樣本賦予高分：

其中，λG‖θG‖是正則化項，通過最小化公式LG訓(xùn)練生成器。

2.2 DisGAN 模型訓(xùn)練與分析

DisGAN 模型使用迭代的數(shù)值計算方法［8］進(jìn)行訓(xùn)練。首先初始化模型參數(shù)θG和θD，然后迭代訓(xùn)練判別器和生成器直到模型收斂。DisGAN 模型訓(xùn)練過程如算法1 所示。

算法1DisGAN 模型訓(xùn)練

DisGAN 模型生成器和判別器每次更新主要涉及節(jié)點向量和關(guān)系矩陣的更新，每輪迭代時間復(fù)雜度為O((nG+nD)˙ns˙|V|˙d2)，其中，nG和nD是訓(xùn)練次數(shù)，ns是樣本數(shù)目，|V|是節(jié)點數(shù)目，d是維度。本文將nG、nD、ns和d視為常數(shù)，所以DisGAN 每輪迭代的時間復(fù)雜度是O(|V|)。

DisGAN 模型的生成器是使用Leaky ReLU［9］激活函數(shù)的兩層感知機(jī)，將最后一層輸出當(dāng)作偽節(jié)點無需softmax 計算采樣偽節(jié)點，所以對于整個網(wǎng)絡(luò)每輪迭代生成器采樣偽節(jié)點的時間復(fù)雜度為O(|V|)，|V|是網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點數(shù)目；而對每個節(jié)點每次softmax計算需要遍歷網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點，因此每輪迭代時間復(fù)雜度為O(|V|2)，計算代價非常高。

DisGAN 模型中判別器的參數(shù)θG是網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的表示向量和關(guān)系的表示矩陣，通過對抗學(xué)習(xí)優(yōu)化模型參數(shù)。判別器和生成器在對抗學(xué)習(xí)過程中迭代訓(xùn)練：首先固定生成器G的參數(shù)θG，然后從網(wǎng)絡(luò)中采樣真實節(jié)點關(guān)系三元組，生成器G對每個給定的節(jié)點和關(guān)系生成ns個偽節(jié)點，最后通過最小化式（7）定義的損失函數(shù)優(yōu)化參數(shù)θD從而訓(xùn)練判別器；固定判別器的參數(shù)θD，然后同樣采樣真實樣本和偽樣本，最后根據(jù)式（8）優(yōu)化生成器參數(shù)θG以生成更好的偽節(jié)點。上述迭代過程直到模型收斂時停止。

DisGAN 相對于GAN［7］的改進(jìn)主要在于將其擴(kuò)展應(yīng)用到網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)：GAN 僅僅區(qū)分真?zhèn)喂?jié)點無法捕獲網(wǎng)絡(luò)節(jié)點間的關(guān)系信息，而DisGAN 區(qū)分不同關(guān)系鏈接的節(jié)點對，從而捕獲網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和語義信息；GAN 中生成器輸入為隨機(jī)噪聲，DisGAN 加上網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點和關(guān)系，從而生成和真實節(jié)點更相似的偽節(jié)點進(jìn)行訓(xùn)練提升模型表現(xiàn)。

3 實驗結(jié)果與分析

3.1 實驗數(shù)據(jù)集

本文實驗所用數(shù)據(jù)集如下：

1）基因相互作用網(wǎng)絡(luò)：從HPRD 數(shù)據(jù)庫［10］中獲得的39 240 條記錄。

2）miRNA 相似性網(wǎng)絡(luò)：從MISIM 數(shù)據(jù)庫［11］中提取的56 289 條數(shù)據(jù)。

3）疾病相似性網(wǎng)絡(luò)：從MimMiner［12］中提取 的3 162 016 條數(shù)據(jù)。

4）基因-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)：從DisGeNET 數(shù)據(jù)庫［13］中提取的19 714 條記錄。

5）基因-miRNA 關(guān)聯(lián)網(wǎng) 絡(luò)：從miRTarBase 數(shù)據(jù)庫［14］中提取的21 259 條記錄。

6）miRNA-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)：從文獻(xiàn)［15］提供的數(shù)據(jù)集和miRNet［16］中提取的878 條數(shù)據(jù)。

通過共同節(jié)點鏈接上述6 個網(wǎng)絡(luò)來構(gòu)建一個生物異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。

3.2 對比算法

本文的實驗對比算法主要包括：

1）HSSVM［17］：基于HeteSim 得分［18］衡量節(jié)點相關(guān)性，使用監(jiān)督學(xué)習(xí)算法進(jìn)行疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測。

2）GAN［7］：生成器輸入從正態(tài)分布中采樣的噪聲生成偽節(jié)點，判別器區(qū)分網(wǎng)絡(luò)節(jié)點和生成器產(chǎn)生的偽節(jié)點，將網(wǎng)絡(luò)節(jié)點表示作為模型參數(shù)訓(xùn)練。

3）DeepWalk［19］：使用隨機(jī)游走得到節(jié)點序列基于skip-gram［20］模型學(xué)習(xí)表示向量。

4）AspEm［6］：通過將異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分解成語義子圖，分別學(xué)習(xí)每個子圖中節(jié)點向量表示后進(jìn)行拼接得到最終節(jié)點向量表示。

5）HeteWalk［2］：使用元路徑和鏈接權(quán)重指導(dǎo)的隨機(jī)游走并基于異質(zhì)skip-gram 模型進(jìn)行表示學(xué)習(xí)。

3.3 實驗結(jié)果

本文分別進(jìn)行基因-疾病關(guān)聯(lián)和miRNA-疾病關(guān)聯(lián)實驗。每次實驗將已知的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集所占比例（R）從50%變化到90%。在進(jìn)行測試時，已知的關(guān)聯(lián)作為正樣本，隨機(jī)選擇相同數(shù)目且相同類型但沒有關(guān)聯(lián)的節(jié)點對作為負(fù)樣本，通過算法得到節(jié)點表示向量的余弦相似度（歸一化后的點積）得分作為預(yù)測值。不同算法在不同訓(xùn)練比例下的AUC 得分［21］如表1 和表2 所示。

表1 基因-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測實驗的AUC 得分Table 1 AUC score of gene-disease association prediction experiment

表2 miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測實驗的AUC 得分Table 2 AUC score of miRNA-disease association prediction experiment

從表1 和表2 可以發(fā)現(xiàn)，DisGAN 算法在兩個預(yù)測任務(wù)所有訓(xùn)練比例上的表現(xiàn)一直都超過所有對比算法。HSSVM 沒有采用網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)，只提取沿路徑的兩個節(jié)點之間可訪問性的簡單特征。GAN 盡管考慮了向量表示的魯棒性，但是忽視了節(jié)點間的關(guān)系，沒有捕獲網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和語義關(guān)系。DeepWalk 表現(xiàn)較差的主要原因是針對同質(zhì)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計的網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法，忽視了不同節(jié)點和鏈接類型。AspEm 在網(wǎng)絡(luò)分解合并過程中可能會丟失一些重要信息。HeteWalk 盡管通過基于元路徑的隨機(jī)游走捕獲到網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)信息，但是沒有學(xué)習(xí)節(jié)點的數(shù)據(jù)分布，學(xué)習(xí)到的向量表示魯棒性不高。在所有對比算法中，AspEm 和HeteWalk 表現(xiàn)較好，說明考慮網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性可以提升預(yù)測結(jié)果。

本文提出的DisGAN 模型超過了所有的對比算法，可以通過對抗學(xué)習(xí)節(jié)點的數(shù)據(jù)分布，得到更具魯棒性的表示，能夠較好地保留網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和異質(zhì)語義信息。此外，DisGAN 模型在基因-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測任務(wù)上的表現(xiàn)提升更明顯，主要是由于異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中基因-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)相對更多且數(shù)據(jù)可能更稀疏或存在噪聲，因此需要更具魯棒性的向量表示。

3.4 異質(zhì)性分析

本節(jié)探究每個算法在處理異質(zhì)性上的能力。實驗中采用三折交叉驗證，并去除3.1 節(jié)中部分?jǐn)?shù)據(jù)集生成了另外兩個只包含兩種節(jié)點類型的子網(wǎng)絡(luò)。從圖2 和圖3 可以發(fā)現(xiàn)，在只包含兩種節(jié)點類型的子網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行關(guān)聯(lián)預(yù)測的AUC 得分更低，整合3.1 節(jié)中所有網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個更加復(fù)雜的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)有明顯的益處，尤其是在miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測任務(wù)上。這主要是由于miRNA 和疾病之間的已知關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)更稀少，因此單一網(wǎng)絡(luò)無法保證預(yù)測的可靠性?；蛳嚓P(guān)的數(shù)據(jù)集可以幫助建立miRNA 和疾病之間的間接關(guān)聯(lián)，這些關(guān)聯(lián)很有可能被進(jìn)行關(guān)聯(lián)預(yù)測的算法捕獲。整合多方面數(shù)據(jù)可以加深對復(fù)雜疾病的理解，結(jié)合間接關(guān)系信息，進(jìn)一步提升預(yù)測結(jié)果。DisGAN 算法能夠整合更多來源的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)。

圖2 基因-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測中不同網(wǎng)絡(luò)的AUC 得分Fig.2 AUC score on different networks in gene-disease association prediction

圖3 miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測中不同網(wǎng)絡(luò)的AUC 得分Fig.3 AUC score on different networks in miRNA-disease association prediction

4 結(jié)束語

本文提出一種基于GAN 的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法DisGAN 進(jìn)行疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測。DisGAN 中的判別器和生成器都考慮了網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)系捕獲異質(zhì)語義信息，通過對抗學(xué)習(xí)得到魯棒的向量表示，并在構(gòu)建的生物異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行基因-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測和miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測來衡量模型性能表現(xiàn)。實驗結(jié)果證明了DisGAN算法的有效性和優(yōu)越性。下一步將整合更多生物數(shù)據(jù)集來提升DisGAN 算法的預(yù)測性能。