王瑜貴，張海文，田二云

(1.北京朝陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心醫(yī)院，北京 100122；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市醫(yī)院急診科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000；3.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院移植科，北京 100039)

百草枯是一種速效接觸性除草劑，對(duì)人畜有較強(qiáng)的毒性，急性中毒病死率極高。我國(guó)口服百草枯中毒造成急性中毒死亡的病例屢見(jiàn)不鮮，百草枯進(jìn)入機(jī)體后對(duì)多種系統(tǒng)均有較強(qiáng)的毒性，其中肺纖維化損傷是其主要致死原因[1]。百草枯對(duì)肺組織有較強(qiáng)的親和力，早期可引起肺上皮組織的損傷及肺泡出血，隨病情進(jìn)展繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化，引起急性呼吸窘迫綜合征及死亡[2-3]。目前，臨床對(duì)于急性百草枯中毒患者主要通過(guò)減少藥液吸收及促進(jìn)排出來(lái)降低毒性損傷，入院后早期進(jìn)行洗胃、導(dǎo)瀉，然后再以血液濾過(guò)等方式促進(jìn)藥液的排出，另外針對(duì)藥物主要引起肺纖維化這一原理采用糖皮質(zhì)激素等治療方案降低肺損傷[4]。血液凈化是臨床常用的解毒方法，血液灌流(hemoperfusion，HP)可吸附血漿內(nèi)的百草枯，但其對(duì)電解質(zhì)紊亂的平衡效果較差，對(duì)于多器官功能保護(hù)作用不強(qiáng)[5]；連續(xù)性床旁靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)是通過(guò)清除體內(nèi)多余水分及炎癥介質(zhì)以緩解循環(huán)系統(tǒng)、心腎器官的損傷的作用，該方法對(duì)血液循環(huán)影響較小，對(duì)多種中毒均有較好的治療效果[6-7]。本研究擬探討HP聯(lián)合CVVH對(duì)百草枯中毒患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年2月至2020年5月北京朝陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心醫(yī)院收治的急性百草枯中毒患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：有口服百草枯農(nóng)藥史；明確診斷；同意接受本研究治療措施，患者及家屬對(duì)治療方法知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有肺、肝、腎臟疾病者；合并影響肝腎功能、肺功能、凝血功能的疾病者；合并其他藥物中毒者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者共73例，其中行常規(guī)治療及HP治療的35例患者為常規(guī)組，在常規(guī)治療、HP治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用CVVH治療的38例患者為觀察組。兩組患者性別組成、年齡、服藥量、入院時(shí)間、血藥濃度等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

患者入院后均診斷服藥劑量、中毒時(shí)間，給予催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿、皮膚清潔、抗氧化劑、胃部黏膜保護(hù)等治療。完善血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、肝腎功能等檢查，進(jìn)行血液百草枯濃度的檢測(cè)。

常規(guī)組患者給予甲基強(qiáng)的松龍15 mg/(kg·d)，連續(xù)使用3 d后逐步減量；行股靜脈或頸內(nèi)靜脈穿刺建立血液通道，采用健帆JF-800A血液灌流機(jī)，血流速度為120～160 mL/min，每次持續(xù)時(shí)間2 h，每日進(jìn)行1次，共灌流5次。

觀察組患者在使用激素等藥物治療前即給予CVVH治療，治療儀器為法國(guó)金寶Prismaflex CRRT機(jī)型，血濾器為Prismaflex M100 Set及配套管路，血流速度為150～200 mL/min，連續(xù)治療48～72 h。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者肺纖維化發(fā)生率及程度。肺纖維化主要依靠高分辨率電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)進(jìn)行判定，主要征象為肺表面出現(xiàn)磨玻璃樣樣影，類蜂窩狀及網(wǎng)格狀，根據(jù)CT圖像顯示肺纖維化程度進(jìn)行評(píng)分，將肺部分為上中下肺野，每個(gè)肺野有兩個(gè)層面，每個(gè)層面分別進(jìn)行纖維化程度的評(píng)分。其中0分為無(wú)纖維化表現(xiàn)；1分為纖維化面積不足5%；2分為比例不足25%；3分為比例25%～50%；4分為比例50%～75%；5分為比例高于75%?？偫w維化評(píng)分=(上肺野總分×1+中肺野評(píng)分×1.6+下肺野總分×1.3)/3.9。

統(tǒng)計(jì)兩組急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、序貫器官衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發(fā)生率、死亡率及存活時(shí)間等指標(biāo)。

兩組患者分別于治療前及治療12 h、24 h時(shí)抽取外周靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(酶聯(lián)生物科技有限公司)測(cè)定血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌鈣蛋白I(troponin I ，cTnI)、血清淀粉酶(amylase，AMS)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6 ，IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等炎癥因子的水平，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后肺纖維化程度比較

兩組患者治療前及治療第3天時(shí)肺纖維化評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組第7天時(shí)肺纖維化程度評(píng)分低于常規(guī)組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后肺纖維化程度比較

2.2兩組患者器官損傷相關(guān)指標(biāo)水平變化情況分析

治療前，兩組患者AST、cTnI、AMS等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組各指標(biāo)均有明顯升高，觀察組升高幅度低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者器官損傷相關(guān)指標(biāo)變化情況分析

2.3 兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)變化情況分析

治療后兩組患者TNF-α、IL-6、TGF-β1等血清炎癥因子指標(biāo)均顯著升高(P<0.05)，觀察組升高幅度低于常規(guī)組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)變化情況分析

2.4 兩組患者預(yù)后情況分析

兩組患者ARDS、MODS發(fā)生率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡病例生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者預(yù)后情況分析

3 討論

百草枯是一種1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽，口服后在胃腸道吸收率為5%～15%，可分布于肺、腎、肝、肌肉等器官及組織，其中肺為最易受到損傷[8-9]。百草枯引起肺纖維化的機(jī)制主要為肺泡細(xì)胞對(duì)百草枯主動(dòng)攝取、積蓄，而大量蓄積的百草枯可引起肺臟出血、水腫，肺泡間質(zhì)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)逐漸出現(xiàn)肺泡及肺間質(zhì)纖維化，氧氣攝入受限導(dǎo)致低氧血癥及ARDS，進(jìn)而引發(fā)患者死亡[10-11]。本研究中，治療前、治療3 d兩者肺纖維化程度評(píng)分比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而治療后7 d HP聯(lián)合CVVH治療組患者肺纖維化程度相對(duì)較低，提示在HP基礎(chǔ)上聯(lián)合CVVH可一定程度上降低患者百草枯中毒后肺纖維化損傷程度。HP時(shí)通過(guò)吸附作用達(dá)到清除大分子或毒物的作用，在中毒早期可一定程度降低有毒物質(zhì)在血液中的含量，但無(wú)法改善酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂。CVVH具有對(duì)流、吸附及彌散等功能，在清除毒素的同時(shí)還可清除次生毒素及相關(guān)炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體體內(nèi)酸堿平衡[12-13]。

本研究以AST、cTnI、AMS等為檢測(cè)指標(biāo)以分析不同治療方式下患者器官的損傷情況。AST是肝損傷的敏感指標(biāo)，百草枯中毒后可引起機(jī)體出現(xiàn)一系列應(yīng)激反應(yīng)，并產(chǎn)生大量活性氧，引發(fā)肝臟組織細(xì)胞膜脂質(zhì)細(xì)胞膜過(guò)氧化及損傷[14]。研究[15]表明，在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者及百草枯中毒患者中血清AST明顯升高；cTnI是反映心肌損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，百草枯對(duì)心肌的主要作用在于引起嚴(yán)重缺氧及高代謝，造成心肌壞死[16]；AMS是胰腺功能的參考指標(biāo)，百草枯中毒后腸道平滑肌、胰腺管痙攣，造成一定程度的胰管梗阻，促使胰管內(nèi)壓增高、胰小管破裂、胰酶溢出、胰腺出血壞死[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后AST、cTnI、AMS等指標(biāo)的水平均有一定程度的提高，提示百草枯中毒后機(jī)體臟器不可避免地發(fā)生損傷，但在HP基礎(chǔ)上聯(lián)合CVVH治療的患者各指標(biāo)升高幅度顯著低于單純HP治療患者，提示CVVH可緩解百草枯對(duì)臟器功能的損傷，改善患者預(yù)后。

TNF-α是一種多肽，可通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集，激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，增加炎癥級(jí)聯(lián)反映，促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程及相關(guān)器官的損傷，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[18]。IL-6是淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)免疫球蛋白及免疫復(fù)合物形成，引發(fā)肺臟損傷，同時(shí)還可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、急性應(yīng)激反應(yīng)[19-20]。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，在百草枯引起的中毒中，肺臟損傷早期巨噬細(xì)胞即可分泌TGF-β1，大量TGF-β1刺激成纖維細(xì)胞的增殖及分化[21]；在肺纖維化進(jìn)展過(guò)程中，成纖維細(xì)胞也可以自分泌TGF-β1，促使間充質(zhì)肝細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，加重肺臟損傷[22]。本研究顯示，在治療過(guò)程中單純使用HP治療的患者血清炎癥因子水平顯著升高，而聯(lián)合使用CVVH的患者血清炎癥因子水平升高速率較慢甚至有所降低，提示血清炎癥因子水平升高可能是降低肺間質(zhì)損傷及其他重要器官損傷的機(jī)制之一。劉小艷[23]表明，在進(jìn)行HP聯(lián)合CVVH治療后的患者IL-6、TNF-α、IL-2等炎癥因子水平低于常規(guī)治療的患者；張紅松等[24]也證實(shí)，CVVH可改善重癥急性胰腺炎患者臨床癥狀，降低血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的水平。上述兩者均與本研究的結(jié)果一致，進(jìn)而推測(cè)CVVH可通過(guò)降低細(xì)胞因子和成纖維細(xì)胞的表達(dá)水平緩解百草枯中毒患者肺纖維化。但本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者ARDS、MODS發(fā)生率及死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組患者的死亡病例生存時(shí)間比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明CVVH并不能有效地改善百草枯中毒的病死率及生存時(shí)間。鑒于本研究樣本量較少，大樣本的臨床研究仍待研究證實(shí)。

綜上，CVVH可緩解百草枯中毒患者的肺纖維化及器官損傷，其機(jī)制可能與血清炎癥因子的表達(dá)相關(guān)。