陳海波，陳宗存

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，1.輸血科；2.內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

先兆流產(chǎn)為妊娠早期常見并發(fā)癥，對(duì)女性的身心健康有著巨大的影響，主要?dú)w因于胚胎的優(yōu)勝劣汰、自然選擇的因素及黃體功能不足等非胚胎因素，后者影響因素如能及時(shí)糾正則預(yù)后良好[1]。目前，臨床尚缺乏針對(duì)先兆流產(chǎn)預(yù)后評(píng)估的敏感、特異指標(biāo)[2]。糖鏈抗原蛋白125(carbohydrate antigen 125，CA125)為源于體腔上皮、卵巢上皮及生殖道粘膜的腫瘤抗原標(biāo)志物，在羊水、母體蛻膜及胎兒絨毛腔含量較高。白細(xì)胞介素-17(interleukin-17，IL-17) 是一種主要由活化的T 細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，可以通過促進(jìn)釋放前炎性細(xì)胞因子放大炎癥反應(yīng)[3]。甲狀腺功能減退也是先兆流產(chǎn)的重要原因，碘作為甲狀腺激素合成的必要元素，其缺乏與先兆流產(chǎn)也存在關(guān)聯(lián)[4]。本研究回顧性分析384例先兆流產(chǎn)孕婦臨床資料，旨在探討CA125、IL-17以及尿碘水平聯(lián)合檢測(cè)在先兆流產(chǎn)及其保胎治療結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年10月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的384例在孕早期(6～12周)出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的孕婦為研究對(duì)象，并根據(jù)保胎治療后臨床轉(zhuǎn)歸分為難免流產(chǎn)組(n=82)和安胎成功組(n=302)。難免流產(chǎn)組中，年齡21～36歲，平均(28.7±3.4)歲；停經(jīng)(47.6±9.3) d，初產(chǎn)婦62例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。安胎成功組中，年齡20～37歲，平均(28.4±3.7)歲；停經(jīng)(45.9±9.7)d；初產(chǎn)婦198例，經(jīng)產(chǎn)婦104例。另選取86名同期正常妊娠婦女為對(duì)照組，年齡22～34歲，平均(28.1±3.5)歲，停經(jīng)(46.7±9.1)d，初產(chǎn)婦60例，經(jīng)產(chǎn)婦26例。三組研究人員在年齡、平均停經(jīng)天數(shù)、初產(chǎn)婦及經(jīng)產(chǎn)婦構(gòu)成方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)先兆流產(chǎn)：患者伴不同程度下腹痛、陣發(fā)性腰痛、陰道流血；(2)孕周<28周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多胎妊娠；(2)入選研究前有黃體酮使用史及補(bǔ)碘研究對(duì)象；(3)子宮畸形、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者；(4)輔助生育技術(shù)妊娠。

1.3 治療方式

先兆流產(chǎn)研究對(duì)象注意臥床休息，肌注黃體酮(40 mg/d)保胎治療，定期復(fù)查B超，無胚芽及原始心管搏動(dòng)則診斷為難免流產(chǎn)，胚胎發(fā)育良好為繼續(xù)妊娠。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

三組研究對(duì)象清晨空腹取靜脈血5 mL送檢，3 000 rpm離心10 min分離血清待檢。CA125采用化學(xué)發(fā)光法，全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀為深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司MAGLUNI X8，使用廠家配套試劑。IL-17采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法，試劑盒購(gòu)自北京欣博盛生物有限公司，酶標(biāo)儀為DNM-9606(北京普朗新技術(shù)有限公司)，波長(zhǎng)450 nm，設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本濃度。尿碘取清晨空腹5～10 mL尿液，比色法檢測(cè)，全自動(dòng)生化分析儀為OLYMPUS AU2700。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象血清CA125、IL-17水平及尿碘水平比較

三組研究對(duì)象血清CA125、IL-17水平及尿碘水平經(jīng)方差分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間兩兩比較經(jīng)SNK法分析，對(duì)照組、安胎成功組及難免流產(chǎn)組血清CA125、IL-17水平依次升高，尿碘水平依次降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組研究對(duì)象CA125、IL-17及尿碘水平比較

2.2 ROC曲線分析三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)用對(duì)難免性流產(chǎn)的診斷效能

ROC曲線分析三指標(biāo)對(duì)難免性流產(chǎn)診斷效能，診斷切點(diǎn)：CA125：33.34 mIU/mL，IL-17：18.54 pg/mL，尿碘：106.54 μg/L；曲線下面積以CA125(0.762)最優(yōu)，IL-17(0.736)次之。三項(xiàng)指標(biāo)分別診斷難免性流產(chǎn)，IL-17靈敏度(75.61%)較CA125和尿碘高，而CA125特異度(89.17%)、符合率(86.60%)、約登指數(shù)(0.64)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(59.22%)、陰性預(yù)測(cè)值(95.32%)均較IL-17和尿碘高；以三項(xiàng)指標(biāo)任意陽(yáng)性為聯(lián)合陽(yáng)性，三項(xiàng)指標(biāo)全陰為陰性，三指標(biāo)聯(lián)合對(duì)AUC(0.834)、靈敏度(86.58%)、特異度(90.72%)、符合率(90.00%)、約登指數(shù)(0.77)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(66.36%)、陰性預(yù)測(cè)值(96.97%)均有不同程度的提高。見圖1、表2。

圖1 ROC曲線分析三指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)用對(duì)難免性流產(chǎn)的診斷ROC曲線分析

表2 三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)難免性流產(chǎn)的診斷效能分析

3 討論

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[5]顯示，先兆流產(chǎn)在我國(guó)的發(fā)生率為10%～18%。先兆流產(chǎn)影響因素較為復(fù)雜，遺傳、胚胎及母體均為常見的影響因素[6]。先兆流產(chǎn)80%發(fā)生于妊娠早期，在經(jīng)過休息及保胎治療后約60%可繼續(xù)妊娠，早期預(yù)測(cè)及評(píng)估為改善母嬰預(yù)后的關(guān)鍵[7]。目前，臨床多依賴超聲檢查，但診斷的準(zhǔn)確率并不理想，探索難免性流產(chǎn)預(yù)測(cè)的更靈敏檢測(cè)方法一直為婦產(chǎn)科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

CA125源于卵巢上皮、生殖道粘膜及體腔上皮的腫瘤抗原標(biāo)志物，其血清水平變化可反映母體蛻膜細(xì)胞破壞程度。本研究顯示，難免性流產(chǎn)組患者血清CA125、IL-17水平均顯著高于安胎成功組及對(duì)照組。母體蛻膜、羊水及胎兒絨毛膜均含大量CA125，滋養(yǎng)層細(xì)胞與蛻膜分離或蛻膜細(xì)胞破壞時(shí)，CA125滲透入血，其血清水平升高。臨床也有研究[8]證實(shí)，CA125升高與流產(chǎn)有關(guān)，可作為難免性流產(chǎn)的有效評(píng)估指標(biāo)。IL-17由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，Th17細(xì)胞與機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)及病理性妊娠關(guān)系密切。研究[9]表明，妊娠類似于同種異體移植，母胎免疫耐受平衡紊亂是先兆流產(chǎn)的主要因素之一。IL-17為機(jī)體重要的致炎因子，其生理作用在于介導(dǎo)慢性炎性反應(yīng)，妊娠免疫及誘發(fā)自身免疫疾病。Chan[10]研究顯示，正常妊娠僅需少量Th細(xì)胞及穩(wěn)定的IL-17表達(dá)，IL-17水平升高及Th17細(xì)胞失衡均與病理性妊娠相關(guān)；Nakashima等[11]也表示，難免性流產(chǎn)患者蛻膜中IL-17+細(xì)胞明顯增多，且與中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)。

母嬰甲狀腺功能減退也是先兆流產(chǎn)的重要因素之一[12]。碘為合成甲狀腺激素的必需微量元素，碘缺乏可造成胎兒甲狀腺功能減弱繼而導(dǎo)致智力、體格發(fā)育不良，妊娠婦女正常的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)為母嬰健康的重要保障。本研究提示，尿碘的含量在安胎成功組及難免性流產(chǎn)患者中均降低，難免性流產(chǎn)組更為顯著。尿碘反應(yīng)了妊娠婦女機(jī)體碘的攝入情況。而妊娠母體甲狀腺功能不同程度的變化也導(dǎo)致碘需求量的變化，甲狀腺功能的變化對(duì)母體影響較小，對(duì)胎兒的影響卻較為強(qiáng)烈[13]，妊娠婦女的碘水平對(duì)胎兒甲狀腺功能及個(gè)體的發(fā)育狀態(tài)有重要的評(píng)估價(jià)值。另有臨床研究[14]證實(shí)，對(duì)碘水平低下妊娠婦女進(jìn)行適量的碘補(bǔ)充，可糾正60%因碘缺乏造成的不良妊娠結(jié)局。

ROC曲線為根據(jù)一系列不同決定閾、以靈敏度為縱坐標(biāo)、假陽(yáng)性率為橫坐標(biāo)繪制的曲線，研究中用于診斷界限值的確定及多種診斷試驗(yàn)的性能比較。本研究表明，血清CA125、IL-17水平及尿碘水平均與難免性流產(chǎn)關(guān)系密切，單項(xiàng)指標(biāo)診斷以CA125的AUC最優(yōu)、IL-17靈敏、CA125的特異性較好。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷難免性流產(chǎn)的效能均有不同程度的提高。

綜上所述，先兆流產(chǎn)患者聯(lián)合監(jiān)測(cè)CA125、IL-17及尿碘水平對(duì)于發(fā)生難免性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。