薛亞妮，劉 瑞，陳 彭，張偉靖

(榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

我國(guó)腦梗死發(fā)病率處于逐年升高狀態(tài)，其中急性腦梗死(Acute cerebral infarct，ACI)作為臨床較為常見的腦血管疾病類型之一，具有致殘率和致死率均較高的特征，發(fā)病率約占腦血管疾病發(fā)病率的60%以上，患者往往伴偏癱、失語(yǔ)、癡呆等癥狀[1-3]。阿替普酶作為臨床廣泛使用的ACI溶栓藥物，通過(guò)與血栓上網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合使纖溶酶原活化，幫助迅速恢復(fù)腦組織血流狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)再灌注[4]。依達(dá)拉奉是一種作用效果極強(qiáng)的自由基清除劑，可有效抑制黃嘌呤及次黃嘌呤氧化酶活性，具有保護(hù)腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的作用[5]。本研究觀察依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶治療ACI患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2019年4月至2020年9月ACI患者110例，隨機(jī)分為觀察組(55例)與對(duì)照組(55例)。觀察組男性30例，女25例；年齡46～77歲，平均(63.97±5.94)歲；梗死部位中，腦干4例，小腦3例，丘腦14例，側(cè)腦室旁6例，基底節(jié)區(qū)25例，腦葉3例；發(fā)病至溶栓治療時(shí)間0.5～6.0 h，平均(2.23±0.21)h。對(duì)照組男性31例，女性24例；年齡45～78歲，平均(64.12±5.36)歲；梗死部位中，腦干3例，丘腦15例，基底節(jié)區(qū)24例，小腦4例，腦葉4例，側(cè)腦室旁5例；發(fā)病至溶栓治療時(shí)間0.5～6.0 h，平均(2.23±0.21)h。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②初次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間≤6 h，于本院進(jìn)行溶栓治療；③患者及家屬知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小動(dòng)脈病變及心源性腦梗死等；②因外傷或腫瘤等造成的栓塞；③血小板計(jì)數(shù)異常；④入組前3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重出血情況發(fā)生；⑤合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦合并肢體功能或精神障礙；⑧有藥物或酒精濫用史；⑨過(guò)敏體質(zhì)；⑩臨床資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予一般治療，包括吸氧、維持電解質(zhì)平衡、糾正水電解質(zhì)紊亂、維持血糖平穩(wěn)、控制血壓、降低顱內(nèi)壓、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)支持等。①對(duì)照組：給予阿替普酶注射液(S20160055)靜脈注射，劑量0.9 mg/kg，最大不超過(guò)90 mg。首先給予總給藥劑量的10%靜脈推注，在1 min內(nèi)完成。其余90%以持續(xù)泵入的方式在1 h內(nèi)輸注完成。②觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液(H20031342)，給藥劑量為30.0 mg，加入0.9%生理鹽水100 ml中混合均勻后靜脈滴注，2次/d。兩組均于溶栓后24 h進(jìn)行CT檢查，無(wú)出血情況則給予阿司匹林腸溶片，100 mg/次，1次/d。兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效：比較兩組患者臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：①患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低程度大于等于91%，0級(jí)病殘，為基本痊愈；②神經(jīng)功能缺損降低46%～91%且病殘1～3級(jí)，為顯著進(jìn)步；③神經(jīng)功能缺損降低17%～46%，為進(jìn)步；④達(dá)不到上述評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，為無(wú)效。臨床治療有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損與日常生活能力：采用中國(guó)卒中量表(CSS)[8]評(píng)定治療前及治療后4周患者神經(jīng)功能缺損程度。該量表從水平凝視、意識(shí)水平、言語(yǔ)、面癱、肩、手、下肢和步行能力8個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分45分，0～15分為輕度缺損，16～30分為中度缺損，31～45分為重度缺損。通過(guò)日常生活能力評(píng)定量表(ADL)[9]評(píng)價(jià)治療前及治療后4周患者日常生活能力。該量表包括洗澡、穿衣、修飾、用廁、進(jìn)餐、大便、小便、上下樓梯、平地行走10個(gè)維度，總分100分，得分越高代表個(gè)人獨(dú)立生活能力越強(qiáng)。

1.3.3 腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用CVA-LH 3000型檢測(cè)儀，檢測(cè)指標(biāo)包括最小血流速度(Vmin)、腦血管阻力(R)、最小血流量(Qmin)、腦血管動(dòng)態(tài)阻力(DR)和脈搏波波速(WV)。

1.3.4 血清學(xué)指標(biāo)：于治療前及治療14 d后抽取患者4 ml空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、血清超氧化物歧化酶(SOD)]、神經(jīng)標(biāo)志物[視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)]和生長(zhǎng)因子[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)]含量。試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.5 不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者CSS評(píng)分和ADL評(píng)分比較 見表2。兩組治療前CSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組治療后CSS評(píng)分較治療前降低且觀察組低于對(duì)照組，ADL評(píng)分較治療前升高且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者CSS評(píng)分和ADL評(píng)分比較(分)

2.3 兩組患者腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見表3。兩組治療前腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組治療后Qmin、DR、Vmin水平較治療前升高，R、WV水平較治療前降低，且觀察組治療后Qmin、Vmin水平高于對(duì)照組，R水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血清神經(jīng)標(biāo)志物水平比較 見表4。兩組治療前血清神經(jīng)標(biāo)志物水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組治療后血清VILIP-1、NSE、S100B水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者血清神經(jīng)標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組患者血清生長(zhǎng)因子水平比較 見表5。兩組治療前血清生長(zhǎng)因子水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組治療后血清VEGF、BDNF、IGF-1水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表5 兩組患者血清生長(zhǎng)因子水平比較

2.6 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 見表6。兩組治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組治療后血清SOD、GSH-Px較治療前升高且觀察組高于對(duì)照組，MDA較治療前降低且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表6 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組中2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)牙齦出血。對(duì)照組1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)牙齦出血。經(jīng)觀察后，癥狀很快緩解。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討 論

ACI受吸煙、酗酒、肥胖、高血壓、糖尿病等諸多因素影響，治療難度相對(duì)較大，治療時(shí)應(yīng)予以積極溶栓，以減輕血管狹窄與腦組織缺血狀態(tài)，從而減少繼發(fā)性腦損傷。

阿替普酶半衰期長(zhǎng)，特異性高，可有效抑制血小板凝集，降低腦血液循環(huán)阻力，促進(jìn)狹窄和阻塞部位血液循環(huán)恢復(fù)，縮小缺血面積，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。然而，單純阿替普酶溶栓治療易出現(xiàn)血管擴(kuò)張不足，對(duì)腦部血管的擴(kuò)張效果較弱[10-11]。依達(dá)拉奉是氧自由基清除劑，相對(duì)分子量小，親脂質(zhì)性高，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，該藥可抗擊低密度脂蛋白氧化過(guò)程，提升內(nèi)皮一氧化氮合成酶含量，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性，控制缺血級(jí)聯(lián)性反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞與血管損傷，還能有效阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)，減輕腦組織缺血損傷后繼發(fā)性腦水腫[12-14]。

本研究中，觀察組治療有效率較對(duì)照組高，表明在阿替普酶靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依達(dá)拉奉注射液可有效提高療效。觀察組治療后神經(jīng)與日常生活能力改善顯著且優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療ACI可顯著增強(qiáng)患者神經(jīng)功能，提高其日常生活能力，對(duì)改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量均具有重要意義，喬雨林等[15]研究結(jié)果支持本結(jié)論。本研究進(jìn)一步通過(guò)分析患者神經(jīng)標(biāo)志物變化，觀察組治療后血清 VILIP-1、NSE、S100B含量降低且觀察組低于對(duì)照組，其中VILIP-1與NSE在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)揮重要作用，前者參與鈣離子依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，后者參與能量代謝；S100B在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要作用，參與維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)[16-17]。結(jié)合本研究的分析結(jié)果，進(jìn)一步說(shuō)明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療可更為有效地減輕神經(jīng)損傷程度。

葉靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者梗死一側(cè)頸動(dòng)脈血流量減低，血流速度減慢，血管彈性也隨之降低。本研究中觀察組Vmin、Qmin水平高于對(duì)照組，說(shuō)明依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療可有效降低血黏度，提高血流速度，抑制血小板聚集，效果優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委?。與此同時(shí)，R值可反映腦內(nèi)小血管阻力水平，因此依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療可降低腦循環(huán)阻力，提高腦血流量。王慎安等[19]研究表明，依達(dá)拉奉注射液可刺激神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)。腦梗死患者腦組織缺血缺氧損害造成多種保護(hù)神經(jīng)的生長(zhǎng)細(xì)胞因子分泌減少，VEGF主要促進(jìn)建立側(cè)支循環(huán)；BDNF主要促進(jìn)神經(jīng)元再生；IGF-1兼具上述兩方面的作用。本研究結(jié)果顯示觀察組治療后VEGF、BDNF、IGF-1水平均高于對(duì)照組，表明聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI相對(duì)于單純?nèi)芩ㄖ委?，可更有效地增加生長(zhǎng)細(xì)胞因子分泌，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，一方面腦血流灌注恢復(fù)在挽救神經(jīng)細(xì)胞的同時(shí)增加生長(zhǎng)細(xì)胞因子分泌，另一方面依達(dá)拉奉可直接發(fā)揮刺激生長(zhǎng)細(xì)胞因子分泌作用，有利于神經(jīng)細(xì)胞存活[20]。此外，本研究中觀察組患者治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、GSH-Px水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組，表明觀察組治療后氧化應(yīng)激減輕情況優(yōu)于對(duì)照組。依達(dá)拉奉為強(qiáng)效自由基清除劑，可有效減少自由基生成，且由于脂溶性強(qiáng)，其可快速通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕炎癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等損傷。

綜上所述，依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療ACI有利于提高患者神經(jīng)功能與日常生活能力，改善循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，減輕氧化應(yīng)激，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，效果顯著，安全性高。