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        用于智能手機(jī)的無源POCT尿酸檢測系統(tǒng)設(shè)計?

        2021-06-16 11:57:44王文廉牛博懷王
        傳感技術(shù)學(xué)報 2021年3期
        關(guān)鍵詞:尿酸電化學(xué)智能手機(jī)

        王文廉牛博懷王 玉

        (1.中北大學(xué)儀器科學(xué)與動態(tài)測試教育部重點實驗室,山西 太原030051;2.中北大學(xué)電子測試技術(shù)國家重點實驗室,山西 太原030051)

        尿酸(UA)是人體嘌呤核苷酸分解代謝過程中的最終產(chǎn)物,可作為高尿酸血癥、痛風(fēng)、腎綜合征等疾病和Lesch-Nyhan綜合征的生物標(biāo)志物,此外,較高的UA水平意味著未來患得2型糖尿病及其并發(fā)癥的風(fēng)險更高[1]。因此,分析生物體液中的UA可以獲得豐富的個人健康生理信息,在臨床醫(yī)學(xué)上具有重要的現(xiàn)實意義。一些醫(yī)療點設(shè)備允許在家里進(jìn)行醫(yī)療自檢,但不能完全覆蓋不斷增長的電子健康系統(tǒng)的診斷需求,現(xiàn)在仍需要大量的遠(yuǎn)程醫(yī)療設(shè)備以方便患者進(jìn)行自我監(jiān)測[2]。即時檢測(POCT)的發(fā)展使臨床診斷變得更節(jié)約成本、快速而易于使用,這一平臺的意義在于它有可能使患者更頻繁地在方便的情況下監(jiān)測自己的健康狀況,以便盡早診斷疾病[3]。醫(yī)療自檢生物傳感器中,電化學(xué)是一種常見的具有高穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性的傳感技術(shù),已廣泛應(yīng)用于重要生物標(biāo)志物的定量檢測,如葡萄糖[4]、蛋白質(zhì)[5]、電解質(zhì)[6]、細(xì)菌[7]等。但這些檢測手段需要熟練的人員或昂貴的設(shè)備來提供準(zhǔn)確的結(jié)果,現(xiàn)在更多的電化學(xué)生物傳感器越來越偏向于更便攜靈活的檢測設(shè)備[8-10]。

        截止2019年11月全球手機(jī)用戶達(dá)80億[11],智能手機(jī)由于其無處不在的分布、國際連接和強(qiáng)大的構(gòu)造,在便攜式生物醫(yī)學(xué)傳感系統(tǒng)中扮演著越來越重要的角色,正改變著移動醫(yī)療和現(xiàn)場醫(yī)療檢測的概念,加速了健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?;谥悄苁謾C(jī)的UA電化學(xué)檢測已經(jīng)被描述,2018年Daizong Ji[12]等人設(shè)計了基于智能手機(jī)的集成伏安法系統(tǒng),但通過OTG(On-The-Go技術(shù))與手機(jī)有線連接的方式極大地限制了傳感系統(tǒng)的靈活性和集成性,這對于連續(xù)實時讀出是不方便的。近場通信(NFC)是一種射頻識別(RFID)技術(shù),它實現(xiàn)了設(shè)備之間的短距離無線通信[2]。NFC傳感器為便攜式、實時監(jiān)控和定量檢測生物標(biāo)志物提供了新技術(shù)。NFC功能已被嘗試在尿酸測量中,2015年P(guān)etar Kassal[13]等人利用了NFC短距離無線通信的優(yōu)點設(shè)計了用于測量傷口尿酸含量的智能繃帶,但沒有擺脫使用電源模塊的限制。這里設(shè)計了便攜式尿酸檢測傳感器,利用具有NFC功能的智能手機(jī)可以無需物理連接地為電路供電并接收數(shù)據(jù),可依附于手機(jī)配件用于POCT在多種場合進(jìn)行尿酸自測。

        POCT檢測平臺由傳感器、檢測電路和智能手機(jī)組成?;谌嵝訮ET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)襯底的絲網(wǎng)印刷電極(SPE)通過交聯(lián)尿酸酶對金工作電極進(jìn)行了化學(xué)改性,并用作傳感器。當(dāng)智能手機(jī)靠近NFC天線時,NFC芯片獲得從射頻場接收的多余能量,驅(qū)動檢測系統(tǒng)的其他各個組件開始工作。檢測電路用于在傳感器上施加電壓并檢測電流響應(yīng),測得的UA濃度值被發(fā)送到NFC芯片,通過NFC天線傳輸?shù)街悄苁謾C(jī),并顯示在Android應(yīng)用程序(APP)上。使用無源POCT檢測系統(tǒng)對尿酸進(jìn)行測量,計時安培法電流大小與尿酸濃度有良好的線性關(guān)系,并且檢測結(jié)果顯示出與參考儀器良好的一致性,同時應(yīng)用于血清的真實樣本測試,驗證了該系統(tǒng)在POCT應(yīng)用中的可行性。

        1 理論與方法

        1.1 儀器與試劑

        使用到的試劑包括尿酸;尿酸酶(生物技術(shù)級,10μ/mg);牛血清蛋白;戊二醛;殼聚糖;抗壞血酸(AA);丙酮;無水乙醇;氯化鉀;濃硫酸;氫氧化鉀;谷氨酸;半胱氨酸;葡萄糖;PBS(pH 7.4),所有試劑均為分析級,購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,實驗用水為去離子水。用CHI660E電化學(xué)分析儀(上海辰華有限公司)進(jìn)行了電化學(xué)表征;矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀(深圳市鼎陽科技有限公司,QG0703P_C01A)進(jìn)行天線特征參數(shù)的測量;示波器(Tektronix,DPO5104B)檢測電路模擬端輸入;SPE電極在PET襯底(厚0.25 mm)上印刷,由工作金電極,輔助金電極和Ag/AgCl參比電極組成。

        1.2 天線設(shè)計

        圖1 天線輸入反射率仿真與驗證

        天線是一個定制設(shè)計的平面線圈,從手機(jī)產(chǎn)生的射頻場中獲取能量。為了能夠使用移動NFC讀取器進(jìn)行讀取,選擇了40 mm×24 mm環(huán)形天線,在1.6 mm厚的FR4上有6匝。跡線的寬度為0.254 mm,跡線之間的間隙為1 mm。通過HFSS軟件仿真可得f=13.56 MHz時其等效電感值L1為1.989μH,S11圖如圖1(a),可以看到,在13.56 MHz頻率處的S11達(dá)到了最小值(反射系數(shù)最小,此時的能量傳遞效率最高)。通過矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀測得實際天線等效電感值L2為1.284μH,S11圖如圖1(b)與仿真結(jié)果基本一致。CIC為NFC芯片內(nèi)部電容50 pF,矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀測量天線寄生電容Cp為34 pF,根據(jù)公式(L值為測得的等效電感L2,fr為共振頻率):

        計算得到調(diào)諧電容Ctuning為18 pF,即可使標(biāo)簽天線共振頻率在13.56 MHz。規(guī)定了天線的形狀和調(diào)諧電容的大小即可完成該部分硬件電路的設(shè)計。

        1.3 尿酸生物傳感器的制備與改性

        使用的SPE在PET基底上印刷了金工作電極、對電極和Ag/AgCl參比電極,并使用絕緣體油墨隔絕連接區(qū)與電化學(xué)反應(yīng)區(qū)。其中工作電極呈圓形,直徑為4 mm,酶和介體等生化活性物種可被固定化。該實驗中工作電極用尿酸酶修飾,牛血清蛋白(BSA)的自由巰基連接蛋白質(zhì)交聯(lián)劑戊二醛固定尿酸酶,殼聚糖(CS)提供了整體的外界保護(hù)層。首先將2 mg尿酸酶與2 mg BSA和1μL 8%戊二醛溶液混合于200μL PBS(pH 7.4)中。將5μL混合溶液滴在工作電極上,室溫干燥30 min,對工作電極進(jìn)行功能化。接下來,電極表面滴涂5μL 0.2 wt%的殼聚糖溶液,干燥后放入4℃冰箱保存?zhèn)溆?。SPE及其功能化如圖2所示。傳感器檢測原理如反應(yīng)式(2)和(3)所示。

        圖2 顯示了尿酸酶SPE結(jié)構(gòu)及改性

        1.4 電化學(xué)系統(tǒng)評價

        在無線電源和數(shù)據(jù)傳輸方面,我們用NFC智能手機(jī)(HUAWEI nova7)評估了POCT檢測平臺電化學(xué)檢測電路的性能。為了設(shè)計更靈活的檢測系統(tǒng),所以要控制檢測系統(tǒng)整體體積,但其和天線所留的凈空區(qū)的大小相矛盾,我們分別設(shè)計了電路置于天線內(nèi)和天線外的檢測系統(tǒng),測量了與智能手機(jī)的垂直距離從0到20 mm變化時對電路供電電壓的影響。用萬用表檢測電源電壓(NFC芯片的電壓輸出)。

        為了評估恒電位電路(包括電壓信號采集、處理和模數(shù)轉(zhuǎn)換)的檢測準(zhǔn)確性和可靠性,設(shè)定模擬前端(AFE,Analog front end)輸入0~2 V的三角波,使用示波器測試DAC輸出同時與手機(jī)APP顯示數(shù)據(jù)對比。

        1.5 測定尿酸

        根據(jù)先前的研究,人體液中生理濃度范圍內(nèi)的UA,包括血清240μmol/L~520μmol/L、尿液1.4 μmol/L~4.4μmol/L和唾液100μmol/L~250 μmol/L[14]。實際樣品選擇血尿酸(Blood UA,BUA)進(jìn)行測量,因此,我們選擇UA的典型濃度為0~800μmol/L。首先用商用的電化學(xué)工作站CHI66E測試了傳感器的線性范圍、穩(wěn)定性和抗干擾性。然后使用無源POCT尿酸檢測系統(tǒng)對同濃度的UA進(jìn)行了測量并與電化學(xué)工作站所得結(jié)果進(jìn)行比較。最后用于實際血液檢測,并對結(jié)果進(jìn)行了分析。該小節(jié)所有的測量都是在先前描述的SPE中進(jìn)行的,使用計時安培法在0.35 V(vs.Ag/AgCl)的電壓下工作60 s,記錄工作過程。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 系統(tǒng)設(shè)計與操作

        完整的POCT平臺如圖3(a)所示,共顯示了系統(tǒng)的三個主要部分:①印制板電路(PCBs),用于信號處理、傳輸、電源管理和連接SPE;②智能手機(jī),應(yīng)用程序運(yùn)行顯示檢測結(jié)果。這兩部分通過NFC天線之間的感應(yīng)耦合無線連接,進(jìn)行電能和數(shù)據(jù)傳輸;③光敏樹脂3D打印制造的外殼,以支撐整個系統(tǒng)作為配件依附于手機(jī)。

        圖3(b)PCB設(shè)計被分成兩個不同的PCB。PCB1包含整個檢測電路和射頻(RF)天線,PCB2負(fù)責(zé)連接SPE。兩部分通過排針垂直連接,這樣的設(shè)計一方面是為了減小體積使PCB1被天線包裹,從天線內(nèi)部垂直連接SPE,不會影響NFC天線,另一方面是為了使電極與智能手機(jī)保持距離,防止待測溶液損壞手機(jī)。

        圖3(c)說明的是檢測系統(tǒng)電路框圖。電路部分在功能上可分為六個部分,分別是NFC天線、NFC芯片、MCU、DAC芯片、恒電位電路和電極。當(dāng)智能手機(jī)靠近NFC天線時,NFC芯片NT3H1101會自動喚醒,如果能量收集模式被激活并且磁場強(qiáng)度足夠,高于閾值則NFC芯片獲得從RF場接收的多余能量,驅(qū)動整個檢測系統(tǒng)工作。該系統(tǒng)中NFC芯片被編程從射頻中收集能量并調(diào)制輸出的穩(wěn)定電壓2.75 V,直接為整個系統(tǒng)供電。通過其串行外圍接口(I2C)總線與MCU進(jìn)行通信,MCU內(nèi)部自帶模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC),用于將傳感器采集到的模擬量轉(zhuǎn)換為數(shù)字量,傳給NFC芯片后放于SRAM緩存區(qū),并快速傳輸數(shù)據(jù)于手機(jī)。智能手機(jī)開發(fā)的應(yīng)用程序來控制NFC芯片的整個測量過程并可將數(shù)據(jù)保存下來以進(jìn)行系統(tǒng)性分析。采用外部超低功耗數(shù)模轉(zhuǎn)換器(DAC)MAX5530,在工作模式下僅需6μA的電流,為恒電位電路提供設(shè)定的電壓輸入。ADA4505運(yùn)算放大器采用軌到軌輸入與輸出擺幅,每個放大器的工作電流小于10μA。由四個運(yùn)算放大器處理三個電極的電壓信號,包括偏置電路,恒電位電路和濾波電路,以輸出穩(wěn)定的模擬電壓。整個系統(tǒng)在檢測狀態(tài)下,供電2.75 V,工作電流3.5 mA(消耗功率9.625 mW)。

        圖3 用于智能手機(jī)的尿酸POCT分析平臺的圖像和示意圖

        2.2 系統(tǒng)性能測試

        基于傳感器便攜性的考慮,所以要盡量縮小硬件電路部分的體積,但凈空區(qū)的減小會影響NFC芯片對手機(jī)產(chǎn)生RF場能量的收集,直接影響為整個系統(tǒng)供電。為此,我們分別設(shè)計了測試電路置于天線內(nèi)和天線外的檢測系統(tǒng),打開手機(jī)NFC靠近貼片傳感器為其供電,測量了其與智能手機(jī)的垂直距離從0到20 mm變化時對電路供電電壓的影響。如圖4為檢測電路完全置于天線內(nèi)與互相分離的兩種電路設(shè)計,用萬用表檢測電路供電電壓(NFC芯片輸出電壓)結(jié)果??梢钥吹絻烧叨际窃诰嚯x10 mm的位置電壓迅速降低為0,此時檢測電路幾乎沒有電壓輸入,所以在實際測量時應(yīng)使其緊貼于手機(jī)進(jìn)行測量。最終硬件電路的設(shè)計采用被天線包裹的方式。

        圖4 供電電壓隨檢測電路與手機(jī)距離變化曲線

        為了評估恒電位電路(包括電壓信號采集,處理和模數(shù)轉(zhuǎn)換)的檢測準(zhǔn)確性和可靠性,設(shè)定AFE輸入0~2 V的三角波,使用示波器測試DAC輸出同時與手機(jī)APP顯示數(shù)據(jù)對比(APP得到的電壓值V=Vmax(2.75V)×Y(坐標(biāo)值)/256)。并分別用實驗室穩(wěn)定電源裝置標(biāo)準(zhǔn)電壓輸入2.75 V和通過NFC芯片感應(yīng)手機(jī)射頻場供電進(jìn)行對比,如圖5為在設(shè)定輸入電壓下示波器和手機(jī)顯示結(jié)果。

        圖5 示波器測試DAC輸出與手機(jī)APP顯示數(shù)據(jù)對比

        2.3 對尿酸的反應(yīng)

        首先,用電化學(xué)工作站CHI66E評估了尿酸酶SPE的電化學(xué)性能。為了覆蓋高尿酸血癥患者在診斷和治療應(yīng)用中的UA水平,在電流響應(yīng)中測試了動態(tài)濃度范圍為0~800μmol/L濃度的UA。圖6(a)顯示了UA濃度以100μmol/L增量遞增的計時安培圖。數(shù)據(jù)表明,SPE尿酸酶生物傳感器對UA非常敏感,并具有寬線性范圍。相應(yīng)的電流響應(yīng)與UA濃度成正比,響應(yīng)結(jié)果如圖6(d)中曲線A,線性校準(zhǔn)曲線為y(μA)=0.0186x(μmol/L)+0.1704(R2=0.9973)。

        實際測量時由于人的體液,如血液,是包含多種干擾物的較復(fù)雜的基質(zhì),因此需要確保對于實際應(yīng)用的選擇性。如圖6(b)所示,通過在固定電位和攪拌條件下連續(xù)測量來評估選擇性,在0.1 mmol/L UA在連續(xù)加入1 mmol/L谷氨酸、半胱氨酸;5 mmol/L的葡萄糖;10 mmol/L的NO2-、Na+、K+、Cl-、Ca2+;0.18 mmol/L抗壞血酸;0.1 mmol/L UA。在一些常見電活性物質(zhì)存在下,干擾物對UA電流信號沒有顯著影響(RSD<5%),這是由于尿酸氧化酶的特異性使生物傳感器高度適用于UA。

        接下來,通過在2 h內(nèi)以10 min的間隔對400μmol/L UA的響應(yīng)來進(jìn)行穩(wěn)定性測試,證實了連續(xù)監(jiān)測的可行性。圖6(c)說明相應(yīng)的計時電流圖非常穩(wěn)定,在整個延長的操作過程中都沒有明顯變化(RSD=3.5%)。

        使用無源尿酸檢測系統(tǒng)同樣測試了動態(tài)濃度范圍為0~800μmol/L濃度UA電流響應(yīng),滴加待測液覆蓋電化學(xué)反應(yīng)區(qū)域即可,完整POCT尿酸檢測系統(tǒng)測量過程如圖7(a)所示,每次檢測時長60 s。響應(yīng)結(jié)果如圖7(b)所示,相應(yīng)的電流響應(yīng)與UA濃度成正比,線性校準(zhǔn)曲線為y(μA)=0.0186x(μmol/L)+0.2189(R2=0.9946)。UA生物傳感器在與儀器無關(guān)的整個生理濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性關(guān)系,且電化學(xué)工作站與無源POCT尿酸檢測系統(tǒng)兩種儀器之間具有良好的一致性(最大相對誤差為6.2%)。

        圖6 尿酸酶SPE的電化學(xué)性能測試

        圖7 POCT尿酸檢測系統(tǒng)測試

        為進(jìn)一步探究系統(tǒng)的實用性,幫助驗證所開發(fā)的傳感器在現(xiàn)場醫(yī)療監(jiān)測健康狀況方面的效用,在高尿酸血癥患者和健康志愿者兩種類型的志愿者中檢測了BUA水平,收集人體原始血清樣品,用PBS(0.1 mol/L,pH=7.4)溶液將血清稀釋10倍,按分析方法操作測定,并用標(biāo)準(zhǔn)加入法進(jìn)行樣品回收率實驗,結(jié)果見表1。從表1中可見,該傳感器對血清樣品中尿酸濃度檢測的結(jié)果令人滿意。

        表1 血清中尿酸的測定及回收率

        3 結(jié)論

        本工作描述了一種可用于即時檢測UA的新型電化學(xué)生物檢測系統(tǒng),使用NFC技術(shù)依附于智能手機(jī)實現(xiàn)無源無線的工作模式,這極大地提高了系統(tǒng)的靈活性和小型化。使用簡單快捷,只需滴涂待測液于SPE并將POCT平臺靠近手機(jī)即可,方便患者在多種場合下進(jìn)行自我監(jiān)測。用計時安培法驗證了電化學(xué)反應(yīng)電流與UA濃度的線性關(guān)系,整個系統(tǒng)的檢測結(jié)果與參考儀器有良好的一致性。同時,實際樣品血清的檢測結(jié)果進(jìn)一步表明該系統(tǒng)在即時醫(yī)療高度的可用性。未來的努力將嘗試改進(jìn)Android應(yīng)用程序以顯示更為詳細(xì)的信息,幫助患者進(jìn)行健康監(jiān)測和疾病診斷。

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