鮑彩麗， 劉 艷，盧 蕾，倪仕同，李建杰，侯仁花△

1.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科(上海 200090);2.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院 檢驗(yàn)科(上海 200090)

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，2018年全球癌癥報(bào)告[1]顯示，肺癌新發(fā)病例209.4萬，占新發(fā)癌癥的11.6%；死亡病例176.1萬，占癌癥死亡人數(shù)的18.4%。肺癌也是我國(guó)發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，臨床研究[2]發(fā)現(xiàn)，肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，約30%～40%，不同病理類型發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間也不盡相同。骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)早期較為隱匿，發(fā)展至晚期才出現(xiàn)骨痛、病理性骨折等表現(xiàn)[3]。早期診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)確定肺癌分期、制定治療方案及判斷預(yù)后均有較高價(jià)值。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)是一種成骨細(xì)胞分泌的水解酶，研究[4]表明，其診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的靈敏度較差，但特異度較高。99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像可發(fā)揮出SPECT與CT各自的優(yōu)勢(shì)，一次顯像即可將功能、代謝情況與局部解剖信息同時(shí)呈現(xiàn)[5]。有研究[6]顯示，99mTc-MDP SPECT/CT鑒別良惡性病變的效能較好，其診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的靈敏度與特異度均可達(dá)到80%以上。目前，臨床研究[7-8]報(bào)道，SPECT/CT和腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷能提高肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷效能，SPECT/CT斷層融合顯像聯(lián)合血清某些腫瘤標(biāo)志物診斷非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有較高的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率,在臨床工作中具有一定的應(yīng)用價(jià)值；也有研究[9]報(bào)道，SPECT和ALP聯(lián)合診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移血清ALP水平與骨顯像分級(jí)呈正相關(guān)，但無SPECT/CT與ALP聯(lián)合診斷的研究。鑒于ALP的特異度較高，且患者檢測(cè)成本低、常規(guī)納入體檢范圍內(nèi)，本研究將99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP的聯(lián)合診斷效能做一回顧性分析，為臨床早期診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院2018年3月至2020年3月收治的經(jīng)病理檢查證實(shí)為肺癌的360例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)診斷符合2018年肺癌臨床診療標(biāo)準(zhǔn)[10]；2)年齡>18歲；3)患者均行99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像檢查與血清ALP檢測(cè)；4)患者在檢查前未確診有無骨轉(zhuǎn)移情況；5)患者最終病歷資料明確診斷有無骨轉(zhuǎn)移情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他惡性腫瘤；2)臨床資料缺失患者；3)肝膽疾病者; 4)既往行化療、放療、內(nèi)分泌治療; 5)合并甲狀腺、糖尿病、風(fēng)濕等疾病;6)3個(gè)月內(nèi)服用激素類藥物、雙磷酸鹽等影響骨代謝藥物者; 7)1年內(nèi)出現(xiàn)外傷性骨折或合并代謝性骨病患者。360例肺癌患者，病理報(bào)告顯示最終診斷為小細(xì)胞肺癌94例，男57例，女37例，年齡35～89(57.1±8.7)歲；非小細(xì)胞肺癌266例，男174例，女92例，年齡38～91(62.2±11.3)歲。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肺癌中，小細(xì)胞肺癌51例，非小細(xì)胞肺癌191例；男158例，女84例，年齡37～91(60.4±10.3)歲。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者(n=242)與肺癌無骨轉(zhuǎn)移患者(n=118)在性別(2=0.142，P=0.709)、年齡(2=0.102，P=0.977)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.199mTc-MDP SPECT/CT融合顯像方法99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像采用美國(guó)通用電氣公司生產(chǎn)的Discovery NM/CT 670設(shè)備及其配套軟件。SPECT顯像[11]：患者靜脈注射99mTc-MDP 740 MBq，囑其2 h內(nèi)喝水1 L，并于2～3 h排尿后進(jìn)行全身靜態(tài)骨顯像。采用高分辨率型準(zhǔn)直器，窗寬20%，能峰140 keV，矩陣256×1 024，掃描速度15～20 cm/min，雙探頭平行自動(dòng)采集患者前后位全身骨顯像圖像。當(dāng)骨顯像為疑似病灶時(shí)，進(jìn)行SPECT局部斷層顯像，矩陣128×128，20 s/幀，連續(xù)收集360°。SPECT圖像采集完后，對(duì)疑似病灶行CT檢查，CT采集條件：120 kV，150 mA，視野500 mm，層厚5 mm。使用其配套軟件將SPECT圖像與CT圖像進(jìn)行同機(jī)融合。

1.2.2 圖像分析及診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有圖像由1名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師和1名經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師采用雙盲法閱片。全身骨顯像診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移陽性的標(biāo)準(zhǔn)[12]：1)全身多部位、非對(duì)稱性放射性濃聚、減低或缺損；2)在骨關(guān)節(jié)之外的區(qū)域，如肋骨、四肢骨、骨盆等部位出現(xiàn)長(zhǎng)條或團(tuán)塊狀放射性集聚；3)隨訪期復(fù)查顯示，疑似病灶部位的放射性濃聚增強(qiáng)，或放射性濃聚部位增多。診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移陰性的標(biāo)準(zhǔn)：1)未出現(xiàn)放射性濃聚或缺損表現(xiàn)；2)放射性濃聚、減低或缺損部位位于骨折部位、手術(shù)區(qū)域；3)骨關(guān)節(jié)部位的對(duì)稱性濃聚。

99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移陽性的標(biāo)準(zhǔn)[13]：1)SPECT顯影表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的異常放射性濃聚或缺損，CT表現(xiàn)為融骨或成骨性破壞，可伴或不伴軟組織影，排除手術(shù)、骨折、骨質(zhì)增生等病變；2)SPECT顯影表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)及軟組織異常影像，排除手術(shù)、骨折、骨質(zhì)增生等病變。診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移陰性的標(biāo)準(zhǔn)：1)SPECT顯影表現(xiàn)為手術(shù)、骨折部位的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)及軟組織異常影像；2)SPECT顯影表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的異常放射性濃聚或缺損，CT檢查顯示該病變?yōu)橥鈧怨钦?、骨良性腫瘤或骨退行性病變。

1.2.3 血清ALP檢測(cè) 囑患者禁食8 h以上，于第2天清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血5 mL，離心機(jī)3 500 r/min，離心半徑16 cm，離心10 min，分離得到血清，采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑，按照操作規(guī)范，檢測(cè)樣本中ALP的濃度。正常參考值為38～126 U/L，>126 U/L表示ALP檢測(cè)陽性。

1.2.4 聯(lián)合檢測(cè)99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像與血清ALP有1項(xiàng)為陽性，則聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果為陽性；99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像與血清ALP均為陰性，則聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果為陰性。

1.3 診斷金標(biāo)準(zhǔn)

最終診斷患者有無骨轉(zhuǎn)移主要根據(jù)病灶活檢或手術(shù)切除組織的病理學(xué)結(jié)果，或經(jīng)隨訪，多種影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET/CT等)證實(shí)病灶進(jìn)行性發(fā)展[14]。按照骨轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目分為4組，M0代表無轉(zhuǎn)移，M1代表1～2個(gè)，M2代表3～5個(gè)，M3代表>5個(gè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 最終診斷結(jié)果

360例肺癌患者最終診斷為肺癌骨轉(zhuǎn)移242例，無骨轉(zhuǎn)移118例。病理報(bào)告顯示，小細(xì)胞肺癌94例，非小細(xì)胞肺癌266例；發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肺癌中，小細(xì)胞肺癌51例，非小細(xì)胞肺癌191例。按照轉(zhuǎn)移灶分組，M0組118例，M1組39例，M2組27例，M3組176例。

2.2 不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生情況

非小細(xì)胞肺癌組骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于小細(xì)胞肺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非小細(xì)胞肺癌組與小細(xì)胞肺癌組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～5個(gè)的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非小細(xì)胞肺癌組骨轉(zhuǎn)移數(shù)目>5個(gè)患者比例高于小細(xì)胞肺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3 骨轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移肺癌患者血清ALP水平比較

發(fā)生骨轉(zhuǎn)移肺癌患者的血清ALP平均水平為298.16 U/L，無骨轉(zhuǎn)移肺癌患者血清ALP平均水平為107.45 U/L，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 骨轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移肺癌患者血清ALP水平比較[M(P25,P75)]

2.4 血清ALP與肺癌骨轉(zhuǎn)移數(shù)目的相關(guān)性分析

對(duì)血清ALP與肺癌骨轉(zhuǎn)移數(shù)目行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示，血清ALP與肺癌骨轉(zhuǎn)移數(shù)目呈正相關(guān)(r=0.574，P<0.05)(表3)。

表3 不同骨轉(zhuǎn)移灶分組患者血清ALP水平比較[M(P25,P75)]

2.5 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值比較

99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯(lián)合血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值高于血清ALP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯(lián)合血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率、陰性預(yù)測(cè)值高于99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4～7)。進(jìn)一步繪制并分析ROC曲線可知，當(dāng)血清ALP截?cái)嘀等?15.50 U/L時(shí)，血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC為0.784，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC為0.825，二者聯(lián)合診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC為0.904，此時(shí)靈敏度為91.4%，特異度為82.5%，診斷效能最好(圖1)。肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像示例見下圖(圖2)。

表4 血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移情況

表5 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移情況

表6 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯(lián)合血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移情況

表7 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值比較(%)

圖1 99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

圖2 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像圖例

3 討論

肺癌是我國(guó)發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，骨是肺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高的部位之一。本研究結(jié)果顯示，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像顯示非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于小細(xì)胞肺癌。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其差異主要集中在轉(zhuǎn)移數(shù)目>5個(gè)病灶患者比例上，說明非小細(xì)胞肺癌更易發(fā)生全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，提示當(dāng)臨床診斷為非小細(xì)胞肺癌時(shí)，需特別注意篩查骨轉(zhuǎn)移可能。肺癌骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的骨相關(guān)事件如病理性骨折、高鈣血癥、骨痛等，可嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量，縮短患者生存期，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[15]。因而，早期確診骨轉(zhuǎn)移對(duì)判斷臨床分期以制定適宜的治療方案十分重要，早期干預(yù)也可改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期從而改善預(yù)后[16]。

ALP主要存在于骨骼、肝臟、腎臟中，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生并釋放入血。本研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者血清ALP水平高于無轉(zhuǎn)移患者，且將轉(zhuǎn)移灶按數(shù)目進(jìn)行分組后，從M0～M3，血清ALP水平逐漸升高，進(jìn)一步行相關(guān)性分析顯示，轉(zhuǎn)移灶分組與血清ALP呈正相關(guān)，與上述研究一致。肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)(2019版)[17]中指出，建議使用血清ALP作為骨代謝的生物化學(xué)指標(biāo)，其他指標(biāo)并不推薦使用。血清ALP在多種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷時(shí)體現(xiàn)出較好的效能，且其為常規(guī)檢查項(xiàng)目，檢測(cè)操作簡(jiǎn)單，費(fèi)用低，患者易接受。

以上分析基于99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和ALP水平分別診斷骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，但99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像聯(lián)合血清ALP診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移時(shí)，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像靈敏度較高，血清ALP特異度較高，當(dāng)血清ALP截?cái)嘀等?15.50 U/L，二者聯(lián)合檢測(cè)可使AUC最大，達(dá)到最佳診斷效能。鑒于ALP是臨床常見的檢查項(xiàng)目，開展99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像患者可進(jìn)一步結(jié)合血清ALP水平協(xié)同診斷骨轉(zhuǎn)移，對(duì)判定轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目也有參考價(jià)值。本研究使用的骨顯像示蹤劑為99mTc-MDP，有研究[13]指出，其為非特異性反應(yīng)骨代謝改變的顯像，而18F-FDG示蹤劑在發(fā)現(xiàn)融骨性轉(zhuǎn)移灶上靈敏度較其高，且可避免由骨良性病變產(chǎn)生的假陽性，下一步可在示蹤劑上作研究進(jìn)一步提高診斷效能。

綜上所述，血清ALP對(duì)提示肺癌骨轉(zhuǎn)移有臨床價(jià)值，其表達(dá)水平與骨轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)，99mTc-MDP SPECT/CT融合顯像和血清ALP聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能，具有臨床推廣價(jià)值。