孫兵(江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司，江蘇 揚(yáng)州 225000)

0 引言

農(nóng)藥設(shè)計(jì)、篩選和合成的過程中，綠色化學(xué)研究和應(yīng)用，不僅能夠確保生產(chǎn)出高效性的農(nóng)藥，還能降低毒性與農(nóng)藥殘留，在一定程度上提升農(nóng)藥生產(chǎn)水平，因此，在相關(guān)的農(nóng)藥生產(chǎn)和研究領(lǐng)域中應(yīng)該重視農(nóng)藥化學(xué)中綠色化學(xué)的研究和應(yīng)用，促使農(nóng)藥的綠色化發(fā)展。

1 農(nóng)藥化學(xué)中綠色化學(xué)研究的意義

近年來我國傳統(tǒng)農(nóng)藥在應(yīng)用的過程中，環(huán)境污染非常嚴(yán)重，并且在農(nóng)藥合成、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)也會(huì)產(chǎn)生人體健康危害、環(huán)境污染問題。而綠色化學(xué)在不但可以應(yīng)用于合成環(huán)節(jié)，還可以應(yīng)用于農(nóng)藥設(shè)計(jì)、篩選等環(huán)節(jié)中，采用綠色化學(xué)的技術(shù)和措施，在短時(shí)間之內(nèi)獲取到高效性、低毒性、低殘留的綠色農(nóng)藥，對(duì)保護(hù)人們的身體健康、維護(hù)生態(tài)環(huán)境，有著十分重要的應(yīng)用意義。

2 農(nóng)藥化學(xué)中的綠色化學(xué)分析

2.1 農(nóng)藥設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)

在農(nóng)藥開發(fā)過程中，設(shè)計(jì)屬于非常重要的環(huán)節(jié)，屬于基礎(chǔ)保障、靈魂所在，在設(shè)計(jì)的過程中需要總會(huì)考慮到合成、藥效、代謝和降解等因素，合理設(shè)計(jì)相關(guān)的目標(biāo)分子，不僅需要確保所研制的農(nóng)藥的應(yīng)用效果，還需要減少毒性與殘留物，并且為后續(xù)的合成環(huán)節(jié)與生產(chǎn)環(huán)節(jié)提供支持。

(1)等電子原子置換。等電子原子置換屬于安全性較高的化學(xué)農(nóng)藥設(shè)計(jì)手段，一般情況下，在設(shè)計(jì)期間會(huì)選擇硅元素，主要因?yàn)槠鋵儆谏鷳B(tài)環(huán)境中存量大、成本低的元素，同時(shí)降低其毒性，提升可降解性能，使得有毒有機(jī)物變成環(huán)境友好型的物質(zhì)。例如：神經(jīng)傳遞質(zhì)乙酰膽堿天然類似物尿烷，就屬于乙酰膽堿方面的拮抗藥，硅取代物和其中的碳化合物所存有的藥劑反應(yīng)曲線一致，但是，在應(yīng)用實(shí)驗(yàn)鼠開展實(shí)驗(yàn)活動(dòng)的過程中了解到，硅取代物的毒性很小，具有一定的應(yīng)用優(yōu)勢。氨基甲酸酯殺蟲劑藥物和相關(guān)的硅等電置換物，都在蒼蠅方面有著非常相近的毒性，但是，硅等電置換物更加容易進(jìn)行降解，所以，可以利用硅進(jìn)行氨基甲酸酯殺蟲劑的取代，在確保藥物有著一定殺蟲功效的同時(shí)，還能減少對(duì)環(huán)境所產(chǎn)生的危害[1]。

(2) 天然產(chǎn)物做先導(dǎo)化合物。全世界的植物最少會(huì)達(dá)到25萬種，其中有很多植物都有著天然抗拒昆蟲進(jìn)攻類型的成分，此類成分具備一定的溫血?jiǎng)游锒拘?，并且容易進(jìn)行分解，不會(huì)出現(xiàn)殘留性的污染問題，所以，在農(nóng)藥設(shè)計(jì)的過程中，就可以將這些天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合成。當(dāng)前，在自然環(huán)境領(lǐng)域中已經(jīng)提取出具備一定農(nóng)藥活性的植物殺蟲劑，主要就是除蟲菊素成分、煙堿成分、魚藤酮成分等等，前兩種已經(jīng)能夠作為現(xiàn)代化合物生產(chǎn)新型的殺蟲劑，能夠轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)農(nóng)藥的形式。實(shí)際設(shè)計(jì)的過程中，可以合成相關(guān)的擬除蟲菊酯殺蟲劑，例如：烯丙菊酯，不僅能夠提升殺蟲效果，還能預(yù)防出現(xiàn)毒素殘留的問題。與此同時(shí)，對(duì)于植物而言，在生長的過程中很容易受到生長促進(jìn)劑還有抑制劑的影響，這也是農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用人工合成天然激素類型物質(zhì)的重要原因，例如：2,4-二氯苯氧乙酸。而且多年來的研究發(fā)現(xiàn)，將昆蟲信息素應(yīng)用在蟲情調(diào)查過程中具有重要作用，該方法屬于簡易、高效的方式，合成與昆蟲信息素較為類似的成分，能夠有效對(duì)昆蟲的行動(dòng)、交配、產(chǎn)卵等方面控制，達(dá)到良好的害蟲防治目的，此類在生態(tài)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行新型殺蟲劑研究的方法，也可以應(yīng)用在農(nóng)藥化學(xué)的研究領(lǐng)域中，按照生物活性結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)性能較高的農(nóng)藥，例如：某公司在綠色農(nóng)藥設(shè)計(jì)期間，就模仿了昆蟲脫皮期間所產(chǎn)生的20-羥基脫皮素，設(shè)計(jì)了殺蟲劑，起到一定的殺蟲作用[2]。

(3)使用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。綠色化學(xué)農(nóng)藥設(shè)計(jì)的過程中，可以利用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行農(nóng)藥分子的設(shè)計(jì)，不僅可以節(jié)省成本、簡化設(shè)計(jì)工作，還能增強(qiáng)目標(biāo)分子命中率。例如：使用計(jì)算機(jī)技術(shù)，可以通過定量構(gòu)效關(guān)系，創(chuàng)建相應(yīng)的模型，然后設(shè)計(jì)出新型結(jié)構(gòu)的ALS酶抑制劑分子，再通過定向合成，進(jìn)行生物活性的檢測，其中有很多化合物都有著一定除草活性，同時(shí)具備低毒、低殘留的優(yōu)勢。

2.2 篩選環(huán)節(jié)

(1)組合化學(xué)技術(shù)措施。組合化學(xué)技術(shù)屬于當(dāng)前較為先進(jìn)的綠色化學(xué)技術(shù)，在篩選化合物期間，可以通過這類技術(shù)組合成不同的分子結(jié)構(gòu)單元，獲取很多化合物，滿足高通量篩選系統(tǒng)要求。當(dāng)前我國對(duì)組合化學(xué)技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，可以實(shí)現(xiàn)高純度、單一化合物的HTS篩選的目的，例如：機(jī)器人合成儀設(shè)備能夠自動(dòng)化的實(shí)現(xiàn)兩步到三步化學(xué)反應(yīng)，合成上千個(gè)化合物，自動(dòng)化完成分離處理、分析處理、結(jié)構(gòu)鑒定等操作。而且在應(yīng)用組合化學(xué)技術(shù)的過程中，還能減小試劑的使用量，縮短反應(yīng)時(shí)間，增強(qiáng)自動(dòng)化程度，不會(huì)對(duì)操作人員與生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生危害，具有一定推廣優(yōu)勢[3]。

(2)優(yōu)化反應(yīng)原料。反應(yīng)原料既要滿足無毒無害的特點(diǎn)，同時(shí)最好是可再生的資源。目前在農(nóng)藥研發(fā)過程中使用的毒性較高丙烯腈、甲醛、光氣、氰化鈉等等，在反應(yīng)原料篩選的過程中應(yīng)該適當(dāng)排除；如果該原料不可替代，要做好相關(guān)保護(hù)措施，例如：在使用甲醛、光氣的過程中，應(yīng)該采用多聚甲醛、三光氣替代，同時(shí)采用必要的保護(hù)措施，維護(hù)操作人員與生態(tài)環(huán)境的安全性。

2.3 合成環(huán)節(jié)

(1)選擇最優(yōu)合成路線。農(nóng)藥化合物一般都有不同合成路線，那么，就要選擇原材料成本較低、毒性最小、步驟很短、反應(yīng)條件簡單的路線，確保經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)還要減少環(huán)境污染問題，并且容易進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。例如：草甘膦的合成路徑就有很多，為了確保收率和純度，簡化反應(yīng)條件，可以選擇如圖1所示的合成路徑。與此同時(shí)，也可以采用計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助設(shè)計(jì)出最佳的合成路線，在選擇路線之前可以利用計(jì)算機(jī)創(chuàng)建已知有機(jī)合成反應(yīng)資料庫系統(tǒng)，明確目標(biāo)產(chǎn)物之后，尋找到所有可能和目標(biāo)反應(yīng)物產(chǎn)生的反應(yīng)，之后將有反應(yīng)的原材料做中間目標(biāo)產(chǎn)物，尋找可生成反應(yīng)，在一系列的研究中獲得反應(yīng)合成路線，在此期間計(jì)算機(jī)能夠根據(jù)已經(jīng)給出的評(píng)估信息，自動(dòng)化對(duì)比各種反應(yīng)路徑，排除不合適的路線，尋找到操作簡單、符合綠色化學(xué)要求的合成路線[4]。

圖1 草甘膦最佳合成路徑

(2)合理輔助試劑的使用。首先，可以在合成的過程中添加催化劑。主要因?yàn)橛袡C(jī)合成期間催化劑能夠降低反應(yīng)的活化能，提升轉(zhuǎn)化的效果，減少副產(chǎn)物的生成，起到良好的環(huán)境保護(hù)作用。農(nóng)藥化學(xué)方面不僅可以使用傳統(tǒng)類型的催化劑，還可以應(yīng)用生物酶催化立體催化反應(yīng)，這樣不僅可以起到良好的環(huán)保作用，還能增強(qiáng)催化劑的應(yīng)用效果。例如：通過(±)cis,trans-菊酸甲酯在球形節(jié)桿菌方面的催化作用下，就可以合成除蟲菊酯的中間體(+)-(1R,3R)-菊酸，實(shí)現(xiàn)綠色農(nóng)藥合成的目的。其次，也可以添加縛酸劑，一些化學(xué)農(nóng)藥合成過程會(huì)有酸生成，不能及時(shí)排出反應(yīng)體系，就可以添加縛酸劑，加快反應(yīng)速度，確保產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化效果，例如：亞磷酸二烷基酯就屬于有機(jī)磷殺蟲劑合成過程中的中間體，在甲醇和三氯化磷反應(yīng)得到亞磷酸二甲酯，和三酯發(fā)生反應(yīng)，生成了亞磷酸二烷基酯，如果可以在其中添加縛酸劑，就能夠進(jìn)一步加快反應(yīng)速度，達(dá)到良好的合成目的[5]。

(3)反應(yīng)溶劑的篩選。有機(jī)溶劑屬于化學(xué)農(nóng)藥合成過程中的重要部分，但以綠色化學(xué)的層面進(jìn)行分析，有機(jī)溶劑并不是良好的選擇。選擇無溶劑法或水、離子液體等綠色溶劑，目前離子液體在傅克反應(yīng)的廣泛應(yīng)用就是一個(gè)很好的例子，和傳統(tǒng)性的有機(jī)溶劑相比，速度很快、產(chǎn)率和選擇性很高。

(4)合理應(yīng)用超聲、微波合成技術(shù)。超聲合成技術(shù)主要就是通過超聲波加快化學(xué)反應(yīng)速度，增強(qiáng)產(chǎn)率，在超聲波的作用下，多數(shù)有機(jī)反應(yīng)、非均相反應(yīng)都能夠加快速度，反應(yīng)時(shí)間減少很多，產(chǎn)率較高、副產(chǎn)物很少，操作非常簡單，將其應(yīng)用在農(nóng)藥化學(xué)中，有著一定的優(yōu)勢。微波合成技術(shù)可以通過微波直接在目標(biāo)分子體相方面產(chǎn)生作用，完成原位能量轉(zhuǎn)化的操作，還能使得分子在一瞬間加熱，熱效率非常高。將其應(yīng)用在綠色化學(xué)農(nóng)藥的合成方面，能夠增強(qiáng)合成效果[6]。

3 結(jié)語

綜上所述，農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用綠色化學(xué)，具有一定的重要意義，是促使農(nóng)藥綠色化生產(chǎn)的重要舉措。因此，在農(nóng)藥研究開發(fā)、生產(chǎn)的過程中，應(yīng)重視綠色化學(xué)的運(yùn)用，在設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)、篩選環(huán)節(jié)和合成環(huán)節(jié)中，都應(yīng)該重視綠色化學(xué)的應(yīng)用，采用良好的設(shè)計(jì)方式、最佳的合成手段和路線，同時(shí)還需引進(jìn)先進(jìn)的合成技術(shù)與措施，借助綠色化學(xué)來創(chuàng)造出毒性較低、殘留較低、經(jīng)濟(jì)效益較高的農(nóng)藥產(chǎn)品。