曾媛，孫建海

1江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢430056

2江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科，武漢430033

癌痛影響著約70%的晚期腫瘤患者，超過一半的患者經(jīng)歷著中到重度的癌痛。神經(jīng)病理性癌痛（malignant neuropathic pain，MNP）是由腫瘤本身（原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤）或腫瘤相關(guān)治療引起的神經(jīng)損傷導(dǎo)致的，據(jù)報(bào)道發(fā)生率高達(dá)40%，MNP的臨床特征與傷害感受性疼痛不同，既有超敏癥狀（灼熱、刺痛和電感），又有低敏癥狀（麻木和肌肉無力）。將MNP與其他腫瘤相關(guān)疼痛區(qū)分開很重要，因?yàn)樗c不良預(yù)后相關(guān)，需要不同的治療策略。骨骼是繼肺和肝之后第三常見的轉(zhuǎn)移部位，60%～84%的晚期腫瘤患者會(huì)經(jīng)歷不同程度的骨痛，乳腺癌、肺癌和前列腺癌共同導(dǎo)致了80%的腫瘤轉(zhuǎn)移到骨骼，而爆發(fā)痛發(fā)生在約75%的骨轉(zhuǎn)移患者中，通常比背景性疼痛帶來更大的治療問題。已有研究證實(shí)，與單用羥考酮緩釋片相比，羥考酮緩釋片聯(lián)合唑來膦酸能更好地提高骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的生活質(zhì)量，明顯減少羥考酮緩釋片的用量。近年來，國內(nèi)外指南均表明，輔助鎮(zhèn)痛藥（抗抑郁藥和抗驚厥藥等）常用于輔助阿片類藥物治療MNP、骨轉(zhuǎn)移性癌痛和癌性內(nèi)臟痛，但未具體說明哪一類輔助鎮(zhèn)痛藥對(duì)骨轉(zhuǎn)移MNP患者更好。臨床有研究比較了普瑞巴林和度洛西汀在糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛、肌纖維痛中的鎮(zhèn)痛療效，有的研究認(rèn)為度洛西汀優(yōu)于普瑞巴林，有的研究卻認(rèn)為度洛西汀和普瑞巴林療效相同。國外有針對(duì)MNP的研究認(rèn)為單用度洛西汀鎮(zhèn)痛療效不如單用普瑞巴林，也有研究認(rèn)為在肺癌MNP中，單用度洛西汀比單用普瑞巴林能更顯著地降低疼痛評(píng)分。目前國內(nèi)外仍缺乏度洛西汀和普瑞巴林分別作為抗抑郁藥和抗驚厥藥聯(lián)合羥考酮緩釋片、唑來膦酸在骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者中的對(duì)比研究。因此，本研究旨在比較羥考酮緩釋片、唑來膦酸聯(lián)用不同類型的輔助鎮(zhèn)痛藥對(duì)骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年5月至2019年11月江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院收治的117例骨轉(zhuǎn)移癌合并中重度MNP的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查明確診斷為惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移，伴有熱灼感、冷凍感、瘙癢、刺痛感或“針刺痛”、麻木等MNP表現(xiàn)，利茲神經(jīng)病理性癥狀和體征疼痛評(píng)分（Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign，LANSS）≥12分，數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）評(píng)分≥4分；②年齡18～80歲，可正常交流；③預(yù)期生存期≥1個(gè)月；④東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤2分；⑤自愿加入本研究，可持續(xù)隨訪，依從性好；⑥無或放棄有效抗癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在神經(jīng)或精神疾病，判定能力異常；②有藥物濫用或成癮史；③有藥物過敏史或存在本研究藥物禁忌證；④存在嚴(yán)重的器官功能障礙、生命體征不穩(wěn)定或確診為腫瘤急癥相關(guān)疼痛；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)曾使用過抗抑郁藥、抗焦慮藥、雙膦酸鹽類藥物。采取雙盲、隨機(jī)數(shù)字表法將117例患者分為A組、B組、C組，每組39例。3組患者性別、年齡、病程、疼痛程度、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分、羥考酮基礎(chǔ)用量、原發(fā)腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［（2018）倫審科第（07）號(hào)］，所有患者均知情同意并簽署癌痛治療知情同意書。

表1 3組骨轉(zhuǎn)移MNP患者的基線特征

1.2 研究方法

所有患者均予以注射用唑來膦酸治療1次，即將4 mg的唑來膦酸溶于100 ml的生理鹽水后靜脈滴注，于15～30 min完成。

A組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片，起始劑量為10 mg/12 h，既往服用過強(qiáng)阿片類藥物則按劑量轉(zhuǎn)換系數(shù)表換算為鹽酸羥考酮緩釋片的劑量，若患者發(fā)生爆發(fā)痛（NRS＞3分），則給予鹽酸嗎啡片（劑量為單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量的1/2）解救。每12小時(shí)評(píng)估1次，若NRS＞3分或需解救＞2次或疼痛影響睡眠，則將鹽酸羥考酮緩釋片的單次劑量增加1/2，以此類推，直到NRS評(píng)分≤3分時(shí)維持該劑量。

B組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合度洛西汀，鹽酸度洛西汀腸溶膠囊口服治療，起始劑量為30 mg/d，1周后根據(jù)患者各項(xiàng)評(píng)分及耐受程度最大可加量到60 mg/d持續(xù)治療，并直到NRS評(píng)分≤3分時(shí)維持該劑量。

C組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合普瑞巴林，普瑞巴林膠囊口服治療，起始劑量為75 mg/d，每2～3天增加75 mg，1周后根據(jù)患者各項(xiàng)評(píng)分及耐受程度最大可加量到每天150 mg，每天2次，持續(xù)治療，并直到NRS評(píng)分≤3分時(shí)維持該劑量。

B組和C組患者鹽酸羥考酮緩釋片的用法在治療前1周同A組，在治療1周后只增加度洛西汀或普瑞巴林的劑量而不再增加鹽酸羥考酮緩釋片的劑量。3組患者均入住癌痛病房，接受癌痛規(guī)范化治療教育，連續(xù)給藥治療1個(gè)月。收集每位患者的基線資料，隨訪1個(gè)月，評(píng)分由2名醫(yī)師單獨(dú)完成，Kappa系數(shù)=0.89～0.97。

1.3 觀察指標(biāo)

①疼痛：采用NRS評(píng)分和爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)進(jìn)行評(píng)估，NRS評(píng)分用來評(píng)估患者的癌痛程度，劃分為輕（1～3分）、中（4～6分）、重（7～10分）度。②抑郁、焦慮：采用HAMD量表24項(xiàng)版（滿分為78分）和HAMA量表14項(xiàng)版（滿分為56分）進(jìn)行評(píng)估，大于7分表示分別存在抑郁或焦慮，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁或焦慮程度越重。③羥考酮使用情況：采用羥考酮人均日劑量進(jìn)行評(píng)估。④生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，滿分為60分，劃分為良好（51～60分）、較好（41～50分）、一般（31～40分）、差（21～30分）、極差（≤20分）。⑤不良反應(yīng)。

記錄治療前和治療后1周、治療后2周、治療后1個(gè)月時(shí)的NRS、HAMD、HAMA評(píng)分，治療前和治療后1個(gè)月時(shí)的羥考酮人均日劑量、爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)、QOL評(píng)分，治療后1個(gè)月時(shí)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后羥考酮人均日劑量、爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)、生活質(zhì)量的比較

3組患者羥考酮人均日劑量的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=8.050，

F

=27.149，

F

=4.272；

P

＜0.05）；3組患者爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=15.590，

F

=516.198，

F

=15.030；

P

＜0.01）；3組患者QOL評(píng)分的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=25.992，

F

=987.541，

F

=19.055；

P

＜0.01）。組內(nèi)比較：治療后1個(gè)月時(shí)A組和C組患者羥考酮人均日劑量均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；3組患者爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)均少于治療前，QOL評(píng)分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。組間比較：治療后1個(gè)月B組和C組羥考酮人均日劑量均低于A組，爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)均少于A組，QOL評(píng)分均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；B組和C組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 治療前后 3組患者羥考酮人均日劑量、爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)、QOL評(píng)分的比較（± s）

2.2 治療前后NRS、HAMD和HAMA評(píng)分的比較

3組患者NRS評(píng)分的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=54.865，

F

=665.327，

F

=8.972；

P

＜0.01）；3組患者HAMD評(píng)分的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=47.413，

F

=336.737，

F

=5.433；

P

＜0.01）；3組患者HAMA評(píng)分的組間、時(shí)間、交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=70.732，

F

=499.397，

F

=15.445；

P

＜0.01）。3組患者的NRS、HAMD和HAMA評(píng)分在治療后均隨時(shí)間逐漸下降（

P

＜0.05）；治療后1周、2周、1個(gè)月時(shí)A組患者NRS評(píng)分均高于B組和C組，C組患者NRS評(píng)分高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），B組和C組患者HAMD和HAMA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 治療前后 3組患者NRS、HAMD、HAMA評(píng)分的比較（± s）

2.3 治療 1個(gè)月后的不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后1個(gè)月3組患者各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），經(jīng)對(duì)癥處理或劑量調(diào)整后均可緩解，且在治療期間均未發(fā)生生命體征不穩(wěn)定、藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。（表4）

表4 治療 1個(gè)月后 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

有研究顯示，64%的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者報(bào)告疼痛，59%的目前正在接受抗癌治療的患者報(bào)告疼痛，三分之一的患者即使在完成根治治療后仍感到疼痛。MNP通常比其他類型的癌痛更難控制，它是由炎性、神經(jīng)性、缺血性、浸潤性和壓迫機(jī)制的綜合作用導(dǎo)致的，涉及一個(gè)或多個(gè)解剖部位，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量、睡眠和情緒等。荷蘭的一項(xiàng)對(duì)900例腫瘤患者的橫斷面調(diào)查研究顯示，每4例患者中就有1例在過去24 h內(nèi)經(jīng)歷了中度到重度的疼痛，在每種疼痛水平上，有神經(jīng)性癥狀的患者比沒有神經(jīng)性癥狀的患者更容易受到癌痛對(duì)日?；顒?dòng)的干擾。而MNP往往對(duì)單用阿片類藥物無效。骨轉(zhuǎn)移癌是MNP最重要的原因之一，患者因骨轉(zhuǎn)移而經(jīng)歷疼痛的機(jī)制是復(fù)雜的，它涉及腫瘤細(xì)胞、骨細(xì)胞、激活的炎性細(xì)胞和骨神經(jīng)元間的各種相互作用，包括炎癥和神經(jīng)病理過程，骨轉(zhuǎn)移癌患者的初始癥狀往往是疼痛。因此，將骨轉(zhuǎn)移癌痛中的中重度MNP與其他類型的癌痛區(qū)分開十分有必要。

已有研究證實(shí)，作為第三代雙膦酸鹽代表藥物的唑來膦酸與骨的親和力高，能穩(wěn)定持久地抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，單用或聯(lián)用其他治療能有效減少骨和軟骨腫瘤負(fù)荷，抑制血管生成，防止腫瘤細(xì)胞入侵和黏附到骨，可有效防治骨轉(zhuǎn)移癌骨骼相關(guān)事件。本研究中，3組患者均接受了羥考酮緩釋片、唑來膦酸治療，不同的是B組患者在此基礎(chǔ)上加用了抗抑郁藥度洛西汀，C組患者加用了抗驚厥藥普瑞巴林。本研究發(fā)現(xiàn)，B組在治療后1周、2周、1個(gè)月的NRS評(píng)分均低于C組和A組，說明聯(lián)用度洛西汀能明顯降低骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者的疼痛評(píng)分，效果明顯好于聯(lián)用普瑞巴林和未聯(lián)用任何輔助鎮(zhèn)痛藥的患者，這與國外的一項(xiàng)研究結(jié)果一致，這可能是由于度洛西汀作為一種5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）再攝取抑制劑，能同時(shí)阻斷突觸前5-HT和NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制5-HT和NE這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，最終提高癌痛患者的痛閾。有研究顯示，在緩解疼痛癥狀方面，NE遞質(zhì)系統(tǒng)的作用比5-HT更重要，而普瑞巴林作為一種鈣通道阻滯劑，與鈣通道α2-δ亞單位結(jié)合，降低細(xì)胞興奮性，僅減少了中樞敏化和傷害性傳遞，雖然對(duì)燒傷、刀刺樣疼痛和感覺障礙性疼痛的緩解明顯強(qiáng)于加巴噴丁，但總體止痛效果不如度洛西汀。已有研究表明，普瑞巴林聯(lián)合阿片類藥物比單用阿片類藥物能更有效減少骨轉(zhuǎn)移或MNP患者的爆發(fā)痛次數(shù)。本研究中，B組在治療后1個(gè)月時(shí)的爆發(fā)痛人均日發(fā)作次數(shù)與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明度洛西汀在減少骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者爆發(fā)痛次數(shù)方面與普瑞巴林效果相似，且優(yōu)于未聯(lián)用任何輔助鎮(zhèn)痛藥的患者。

輔助鎮(zhèn)痛藥物與阿片類藥物聯(lián)用除了能更有效地緩解單用阿片類藥物無效的骨轉(zhuǎn)移中重度MNP，還能顯著減少阿片類藥物的用量，與本研究得出的結(jié)果一致。本研究顯示在治療后1個(gè)月時(shí)的羥考酮人均日劑量，3組中僅B組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組和C組均較治療前增加，且B組和C組均低于A組，說明聯(lián)用度洛西汀可以明顯降低阿片類藥物的使用量，但最終與聯(lián)用普瑞巴林的效果相當(dāng)，且低于未聯(lián)用任何輔助鎮(zhèn)痛藥的患者。在不良反應(yīng)方面，治療后1個(gè)月3組患者各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)用度洛西汀與聯(lián)用普瑞巴林、未聯(lián)用任何輔助鎮(zhèn)痛藥相比，不增加骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者止痛的不良反應(yīng)，安全性較好。

本研究中，治療后1周、2周、1個(gè)月時(shí)的HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分，B組和C組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均低于A組，說明聯(lián)用度洛西汀改善骨轉(zhuǎn)移中重度MNP的情緒障礙（抑郁、焦慮）的能力好于未聯(lián)用任何輔助鎮(zhèn)痛藥的患者，但與聯(lián)用普瑞巴林相似。有多項(xiàng)研究認(rèn)為度洛西汀的鎮(zhèn)痛作用獨(dú)立于其抗抑郁作用，且抑郁癥患者的軀體疼痛癥狀越重，抗抑郁效果越差。Chu等的研究表明普瑞巴林抗抑郁的機(jī)制：首先，其通過減少去極化誘導(dǎo)的神經(jīng)末梢鈣內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（包括谷氨酸、NE和P物質(zhì)）的釋放；其次，持續(xù)使用阿片類藥物后，μ-阿片受體的漸進(jìn)性脫敏程度可能會(huì)降低；第三，其可能與鈣的α2-δ亞單位結(jié)合，從而提高癌痛患者的痛閾。在生活質(zhì)量方面，B組和C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均優(yōu)于A組，說明聯(lián)用度洛西汀和聯(lián)用普瑞巴林均能提高骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者的整體生活質(zhì)量。

綜上所述，相比聯(lián)用普瑞巴林，羥考酮緩釋片、唑來膦酸聯(lián)用度洛西汀能更有效地降低骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者的疼痛評(píng)分，且與聯(lián)用普瑞巴林一樣能有效減少爆發(fā)痛次數(shù)、羥考酮用量，改善抑郁、焦慮、生活質(zhì)量，安全性較好。本研究的局限性在于，不同的原發(fā)腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移的MNP患者臨床表現(xiàn)可能會(huì)有差異，對(duì)聯(lián)合治療的反應(yīng)不同，骨轉(zhuǎn)移部位的不同也會(huì)影響癌痛的表現(xiàn)形式及對(duì)聯(lián)合用藥的敏感性，本研究未將原發(fā)腫瘤及骨轉(zhuǎn)移部位分別作為亞組進(jìn)一步分析，且樣本量較小，期待未來有更多針對(duì)骨轉(zhuǎn)移MNP不同亞組的大樣本多中心的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開展，為骨轉(zhuǎn)移癌痛患者提供更佳的選擇方案。