亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的制備及藥效學初步研究

        2021-06-15 06:56:26彭霜李江付鵬鄒昱蕾陳凌云張韶湘
        云南中醫(yī)中藥雜志 2021年4期
        關(guān)鍵詞:蘆薈殼聚糖

        彭霜 李江 付鵬 鄒昱蕾 陳凌云 張韶湘

        摘要:目的 制備復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜并對該制劑進行藥效學初步研究,為該方進一步研究提供參考。方法 采用單因素試驗和L9(33)正交試驗,優(yōu)選最佳成膜處方,用勻漿流延成膜法制成復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜,并對所制膜劑進行藥效學初步研究。結(jié)果 以2.5%乙基纖維素乙醇溶液作為空白隔離層成膜液,2.0%殼聚糖溶液和3.5%明膠-蘆薈多糖溶液以2∶1配比混合作為藥膜層,所制膜劑性狀,工藝穩(wěn)定。所制膜劑對大鼠口腔黏膜潰瘍模型具有較好的治療效果,愈合率較高。結(jié)論 復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的處方設計合理,制備工藝穩(wěn)定可靠,所制膜劑對口腔潰瘍具有較好的治療效果。

        關(guān)鍵詞:復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜;口腔潰瘍;制備工藝;藥效學

        中圖分類號:R285.5 文獻標志碼:A 文章編號:1007-2349(2021)04-0073-08

        復發(fā)性口腔潰瘍(Recurrent Aphthous Ulcer,RAU)又稱為復發(fā)性阿弗他潰瘍,是口腔黏膜常見的疾病,目前,復發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機制尚且不明確。研究發(fā)現(xiàn)有10%~25%的人患病,特定人群患病率高達50%。RAU發(fā)病部位多為口腔黏膜,唇、頰及舌緣側(cè)黏膜[1]。此病具有復發(fā)性、周期性、自愈性等特點[2-3]。有研究表明[4-10]:復發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病機制與精神心理因素、飲食因素、免疫因素、遺傳因素、口腔衛(wèi)生因素、細菌因素等有關(guān)。其治療方法主要有中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療和其他治療,以局部治療為主。

        “復方龍血竭”[11-12]處方來源于云南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院(昆明市中醫(yī)醫(yī)院)經(jīng)驗方,由龍血竭、黃連、冰片組成,該方長期應用于臨床,將復方藥粉用水或醋調(diào)敷于口腔潰瘍處,對于各種原因所致口腔潰瘍具有良好的治療效果[13]。但是使用過程中存在用藥劑量難以控制,藥物不易附著、藥物味道極苦患者接受度差等問題,在一定程度上限制了該處方的合理化應用,為了解決以上問題,本實驗將其制成由空白隔離層和藥膜層復合而成的雙層膜劑,并對其藥效學進行了初步研究。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器 CP124 C-電子天平(上海精密儀器儀表有限公司);分析天平(型號:AB265-SMETTLER TOLEDO,0.00001 g);KMDOS-SK250H超聲儀(上海科導超聲儀器有限公司);DK-98-IIA型雙列八孔電熱恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)、GZX-9070MBE型電熱鼓風干燥箱(上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療設備廠);1mL一次性使用無菌注射器(帶針)(陜西龍康鑫醫(yī)療器械有限公司)、燒杯、手術(shù)剪、解剖刀、10 mL離心管。玻璃板(10 cm×10 cm);燒杯。

        1.2 試藥 龍血竭、黃連、冰片均由昆明市中醫(yī)醫(yī)院提供;蘆薈多糖(西安百川生物科技有限公司,批號:BCSW171117-1);明膠(天津市風船化學試劑科技有限公司,批號:2091044);殼聚糖(湖南新綠方藥業(yè)有限公司,批號:17042001);乙基纖維素(山東赫達股份有限公司,批號:20178117);甲醇、石油醚、二氯甲烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醇均為分析純(天津市大茂化學試劑廠);環(huán)己烷、正丁醇均為分析純(天津市風船化學試劑科技有限公司);冰乙酸(天津市致遠化學試劑有限公司)、甘油(廣東光澤科技股份有限公司);紫竹蜂膠口腔膜(華潤紫竹藥業(yè)有限公司,批號:24190710);無水乙醇(天津市致遠化學試劑有限公司);甘油(廣東光華科技有限公司);冰乙酸;10 %中性福爾馬林固定液;娃哈哈礦泉水。

        1.3 實驗動物 SD雄性大鼠(250~20)g(購自昆明醫(yī)科大學實驗動物中心,SCXK(滇)2019-0002)。

        2 膜劑的制備

        2.1 空白隔離層的制備 根據(jù)實驗前研究[11]配制質(zhì)量分數(shù)為2.5 %的乙基纖維素乙醇溶液用勻漿流延法倒在干凈的涂有少量液狀石蠟的玻璃板上,制得白色薄膜,通過考察所制薄膜具有良好的成膜性、均勻性、柔韌性,同時薄膜不溶于水和唾液,無粘附性及刺激性,具有良好的隔離性能,將其作為復方龍血竭口腔潰瘍膜的空白隔離膜層,如圖1。

        2.2 膜劑的制備 通過考察,每1mL 95%乙醇溶液最多可溶解0.15 g復方藥粉,稱取復方龍血竭藥粉,加入95%乙醇溶液配制成0.15 g/mL的復方藥液,備用。稱取殼聚糖加入1.0冰醋酸配制殼聚糖膠體溶液,稱取明膠-蘆薈多糖加入水-甘油(1∶1)配制明膠-蘆薈多糖膠體溶液,將殼聚糖膠體溶液和明膠-蘆薈多糖膠體溶液混合均勻,加入復方藥液,用勻漿流延法[14]均勻涂鋪于空白隔離層上,即得,復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜,如圖2,所制膜劑為紅棕色的復合膜劑,氣清香,味微苦。

        2.2.1 膜劑成型工藝評價指標

        2.2.1.1 外觀評價[15] 對所制膜劑按以下標準進行外觀評價,評價標準見表1。

        綜合分析膜劑的成膜性、柔韌性、均勻性、脫膜性,給出0~10分的分數(shù)。

        2.2.1.2 粘力測試[11-14] 將膜劑放置于15°傾斜板上,用直徑為1 cm,質(zhì)量約為6.5 g的鋼球從距離傾斜板頂端5 cm處自由落下,記錄各實驗組粘力測試中鋼球滾落所需時間。粘力測試評分=鋼球滾落時間/時間最小值。粘力評分越高,說明粘力越大。

        2.2.1.3 溶解時間測試[11,14] 用裝有100 mL水的燒杯放在磁力攪拌器上,設置37 ℃恒溫水浴,取各組1 cm×1 cm的膜劑,分別用夾子固定在水浴中,設置轉(zhuǎn)速為100 r/min,記錄膜劑破碎或脫落的時間。參照(北京紫竹藥業(yè))蜂膠口腔膜的溶解時間。溶解時間評分=15 min/膜劑溶解時間。

        3個評價指標(外觀評價、粘力測試、溶解時間測試)權(quán)重比為1∶1∶1,綜合評分=3個評價指標之和。綜合評分越高,說明膜劑性能越好。

        2.3 單因素試驗

        2.3.1 殼聚糖對藥膜層成型工藝的影響 稱取殼聚糖加入1.0 %的冰醋酸溶液制成不同質(zhì)量分數(shù)的殼聚糖溶液,制成藥膜,通過對不同質(zhì)量分數(shù)殼聚糖溶液所制得膜劑綜合評價,分析殼聚糖對膜成型工藝的影響。結(jié)果顯示殼聚糖質(zhì)量分數(shù)越高,成膜時間越短,但是所制得藥膜質(zhì)量也相應變差,當殼聚糖質(zhì)量分數(shù)為2.0 %時,所得膜劑性能最好。

        2.3.2 明膠-蘆薈多糖對藥膜層成型工藝的影響 稱取明膠和蘆薈多糖,分別配成2∶1、2.5∶1、3∶1的混合粉末,加入水-甘油(1∶1),配成不同質(zhì)量分數(shù)的溶液,80 ℃水浴不斷攪拌研磨成透明的膠狀溶液,趁熱加入到制好的2.0 %殼聚糖溶液中,與復方藥液混合,制成藥膜,對各組膜劑綜合評價,考察不同比例的明膠-蘆薈多糖的不同質(zhì)量分數(shù)對藥膜層成型工藝的影響。結(jié)果:質(zhì)量分數(shù)為3.5 %明膠-蘆薈多糖〗(2.5∶1)組所制藥膜外觀評分最高,所制膜劑性能最好。

        2.3.3 載藥量對藥膜層成型工藝的考察 配制殼聚糖和明膠-蘆薈多糖混合溶液15 g,分別加入不同體積的0.15 g/mL復方藥液,用勻漿流延法倒在涂有液體石蠟的干凈玻璃板上,制成藥膜。并對藥膜進行評價,考察載藥量對藥膜層成型工藝的影響。結(jié)果:每15 g的殼聚糖和明膠-蘆薈多糖混合膠體溶液溶液加入2 mL復方藥液,所制膜劑性能最好。

        2.3.4 正交試驗 在上述實驗基礎上,以2.0 %殼聚糖(A)、3.5 %明膠-蘆薈多糖(2.5∶1)(B)、復方藥液(C)加入量為因素,設計L9(3)表考察殼聚糖、明膠-蘆薈多糖、復方藥液加入量,以優(yōu)化藥膜層成型工藝。

        由表3正交試驗及結(jié)果可知,A1、B1、C2均值最大,分別是10 g殼聚糖溶液、5 g明膠-蘆薈多糖(2.5∶1)溶液、2 mL復方藥液。說明10 g殼聚糖膠體溶液與5 g明膠-蘆薈多糖(2.5∶1)膠體溶液混勻加入2 mL復方藥液所制得的藥膜質(zhì)量最佳,所以該組合為藥膜層最佳成膜配方。

        2.3.5正交試驗驗證 稱取乙基纖維素,加入無水乙醇,制成空白隔離層若干,備用;分別稱取3份殼聚糖、明膠、蘆薈多糖、復方藥粉按正交試驗結(jié)果制備復方龍血竭口腔潰瘍膜。對所制藥膜進行評價分析。

        由表4正交試驗驗證結(jié)果可知,3組藥膜外觀評分均值為9.17,大于7.1,說明藥膜成膜成膜性能良好,質(zhì)量佳,綜合評分均值為19.051分,接近正交試驗最佳評分,且3組藥膜綜合評分的RSD(%)值為0.294 %小于2 %,說明復方龍血竭口腔潰瘍膜成型工藝合理可行。

        3 藥效學初步研究

        3.1 大鼠口腔黏膜刺激性考察

        3.1.1 方法 選用體重為(250±20)g的SD雄性大鼠9只,將大鼠隨機分成3組,每組3只,分別為藥膜(復方龍血竭口腔潰瘍膜)組,陰性(不含藥物的膜劑)對照組,正常對照組。藥膜組和陰性對照組在給藥時,先用10 %的水合氯醛溶液腹腔注射將其麻醉,剪0.5 cm×0.5 cm的膜貼在同一位置的口腔粘膜上,直到膜完全溶解。每日同一時間給藥1次,連續(xù)7 d,正常對照組不作任何處理。末次給藥1 h后處死大鼠,取出口腔黏膜。(1)肉眼觀察有無充血、腫脹現(xiàn)象。因目前沒有明確的口腔黏膜刺激性試驗方法及評分標準,所以本試驗參考直腸、陰道給藥的粘膜刺激性試驗方法。(2)取出的大鼠口腔黏膜用10%的福爾馬林固定液浸泡,通過常規(guī)石蠟包埋、切片、厚度約為4~5 μm,染色,光學顯微鏡下觀察其黏膜組織形態(tài)學有無改變,根據(jù)血管擴張、充血、出血及炎細胞浸潤等指標評價病變程度[16-17]。

        3.1.2 判斷標準 參照陰道給藥的黏膜刺激性試驗Eckstein刺激性評價標準,以試驗動物給藥部位的充血、腫脹、分泌物的輕重為指標進行評分,上述3個指標,每個指標按輕重程度分別判定為0~4分,0分為無刺激反應,4為嚴重刺激反應。平均分<3分,表示刺激性非常小,3.75~6.00分表示輕度刺激,6.75~9.00分為中度刺激,9.75~12.00分表示重度刺激??偡譃?~6分為可接受,6.75~7.50分為邊緣值,總分≥8.25分為不可接受[18]。

        3.1.3 結(jié)果 結(jié)果顯示:3組大鼠口腔黏膜外觀及口腔黏膜病理組織切片圖無明顯差異,說明復方龍血竭口腔潰瘍膜對大鼠口腔黏膜無刺激性。見表5,圖3和圖4。

        3.2 復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜對實驗大鼠口腔黏膜病理形態(tài)影響研究

        3.2.1 分組與給藥 取60只大鼠,正常飼養(yǎng)1周,建立大鼠口腔黏膜潰瘍模型。以10 %的水合氯醛(0.3mL/100 g)腹腔注射麻醉,用剪刀在大鼠的口腔粘膜上剪開傷口,用50 %的乙酸涂抹傷口,24 h后觀察潰瘍形成情況。涂抹部位呈白色或淡黃色,圓形或橢圓形潰瘍,潰瘍表面充血、水腫、中央略凹陷,說明潰瘍形成。選擇潰瘍面積差別不大的大鼠若干,隨機分為6組,每組10只,分別為A組(空白對照組,不造模正常飼養(yǎng))、B組(模型對照組,造模但不給藥)、C組(陽性對照組,紫竹蜂膠口腔膜,每只每次給藥一片,1天2次,間隔12 h);D組(復方龍血竭口腔潰瘍膜高劑量組,每只每次給藥1片,1天3次,間隔8 h);E組(復方龍血竭口腔潰瘍膜中劑量組,每只每次給藥1片,1天2次,間隔12 h);F組(復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜低劑量組,每只每次給藥1片,1天1次)。

        每天同一時間給藥。每天給藥前記錄潰瘍面直徑、充血紅腫等情況。連續(xù)給藥7 d,于第8 d每組隨機處死5只,取大鼠口腔粘膜給藥部位進行病理組織切片:用10 %的福爾馬林固定液浸泡,通過常規(guī)石蠟包埋、切片、厚度約為4~5 μm,HE染色,光學顯微鏡下觀察其粘膜組織形態(tài)學有無改變,根據(jù)血管擴張、充血、出血及炎細胞浸潤等指標評價病變程度。

        3.2.2 病理組織學檢查評分標準[21] 潰瘍面情況分級:0級為正常;I級(1~3分)未見或潰瘍較小;Ⅱ級(4~6分)輕度潰瘍;Ⅲ級(7~9分)中度潰瘍;Ⅳ(10~12)分,重度潰瘍,見表6。

        3.2.3 結(jié)果

        通過比較給藥7天后各組大鼠口腔黏膜面積的變化情況、潰瘍愈合情況及外觀,可以看出除A組(空白對照組)外,其余各組大鼠口腔潰瘍面積均有不同程度的減小。其中E組(中劑量組)大鼠口腔黏膜面積減小最為明顯。

        從各組大鼠口腔黏膜病理切片圖可以看出:模型組大鼠口腔黏膜損傷明顯,上皮細胞脫落明顯,大量炎細胞浸潤,局部有細胞壞死、變性等病理性變化,黏膜及黏膜下可見充血。與模型組對比,陽性藥物組大鼠口腔黏膜潰瘍組織病理性損傷相對減輕,上皮組織損傷無明顯壞死,說明蜂膠口腔膜對于大鼠口腔粘膜潰瘍有一定的治療作用;復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜高、中、低劑量組大鼠口腔黏膜潰瘍組織病理性損傷有不同程度的減輕,說明復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜對大鼠口腔黏膜潰瘍有治療作用,其中,中劑量組大鼠口腔黏膜潰瘍愈合較為明顯,部分已長出新的黏膜組織。說明復方龍血竭口腔潰瘍膜能有效的促進大鼠口腔潰瘍愈合,具有良好的治療作用,中劑量給藥治療效果最佳。

        4 討論

        本文建立了膜劑成型工藝評價指標,在前期研究基礎上,對復方龍血竭口腔潰瘍膜進行單因素試驗,分別考察了處方中各因素對成型工藝的影響,進一步正交優(yōu)化復方龍血竭口腔潰瘍膜的成型工藝,最終確定復方龍血竭口腔潰瘍膜的成型工藝,并進行工藝驗證,結(jié)果表明復方龍血竭口腔潰瘍膜成型工藝穩(wěn)定可靠。

        膜劑的制備過程中,筆者也對膜劑的干燥溫度進行了考察,結(jié)果表明30 ℃恒溫干燥得到的藥膜質(zhì)量最佳,最終選用30 ℃對藥膜進行干燥。同時,各基質(zhì)混合過程中不可避免地增多了氣泡,使得膜劑產(chǎn)品氣泡增多,所以在配制好藥膜層成膜液時首先對其進行超聲處理30 min,再用勻漿流延法均勻的涂布在空白隔離層上,從而有效地減少了成品中的氣泡,提高了膜劑的質(zhì)量。在實驗過程中,也考察了空白隔離層對藥物的隔離性能,結(jié)果顯示,所制空白隔離層對處方藥味具有良好的隔絕作用,大大地改善了膜劑的口感。

        在藥效學初步研究中,我們對兩種大鼠口腔黏膜潰瘍模型的建立方法進行了考察,分別是:(1)以10%的水合氯醛腹腔注射麻醉,用剪刀在大鼠的口腔黏膜上剪開傷口,用50 %的乙酸涂抹傷口,24 h后觀察潰瘍形成情況。(2)用10 % 水合氯醛麻醉后,取一個 6 cm 長的玻璃管,下端直徑為 5 mm,內(nèi)置一小棉球,使小棉球的底部與玻璃管下口取平,在管內(nèi)滴入90%苯酚溶液至剛浸透小棉球為止。用玻棉球端在大鼠左口角內(nèi)側(cè)的頰黏膜上燒灼 60 s 使該區(qū)域產(chǎn)生白色損害,24 h后觀察潰瘍形成情況。結(jié)果顯示:方法(1)用50 %的乙酸溶液所建立模型成功率高,潰瘍面差異較小,而用方法(2)90%苯酚溶液所建立模型存在較大差異,成功率較低易增大實驗誤差,且操作較為復雜,增加了實驗難度。最終選擇方法(1)用50 %乙酸溶液建立大鼠口腔黏膜潰瘍模型,并進行藥效學初步研究。結(jié)果表明,復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜可以有效地促進大鼠口腔潰瘍的愈合,對于大鼠口腔粘膜潰瘍具有良好的治療效果。

        參考文獻:

        [1]朱潤秋,林旭馨,何佳葦.復發(fā)性口腔潰瘍的病因以及臨床治療研究概述[J].黑龍江醫(yī)學,2020,44(2):287-288.

        [2]張永麗,王朔.復發(fā)性口腔潰瘍病因病機及臨床治療研究進展[J].全科口腔醫(yī)學雜志(電子版),2016(19):3-4.

        [3]魏浩,胡揚帆,曹海寧.復發(fā)性口腔潰瘍的病因及治療研究概述[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2017(14):110-110.

        [4]晁春娥.復發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機制與治療的臨床研究[J].中國當代醫(yī)藥,2010,17(3):16-17.

        [5]劉曉雯.高中生心理因素致口腔潰瘍發(fā)病的臨床探討[J].河北醫(yī)學,2014,20(7):1207-1209.

        [6]夏纓.導致青少年發(fā)生口腔潰瘍的致病因素分析[J].當代醫(yī)藥論叢,2015,13(7):241-242.

        [7]尚志忠,王安安,高曉通,等.復發(fā)性口腔潰瘍的病因?qū)W研究進展[J].全科口腔醫(yī)學電子雜志,2019(19):26-27.

        [8]鐘莉,黃東林,王歡,等.新疆醫(yī)學院校學生復發(fā)性口腔潰瘍患病情況及其相關(guān)危險因素分析[J].新疆醫(yī)科大學學報,2014,37(1):117-120.

        [9]張英,賈平,王巖.RAU臨床類型和遺傳傾向與微核關(guān)系研究[J].實用口腔醫(yī)學雜志,2003(5):519-520.

        [10]李紹英.復發(fā)性口腔潰瘍對幽門螺桿菌所致消化性潰瘍的臨床研究[J].全科口腔醫(yī)學電子雜志,2016,3(9):95-97.

        [11]張韶湘,余曉玲,鄒昱蕾.復方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的研制[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2017,37(4):322-324.

        [12]余曉玲,袁小淋,李雷,等.復方龍血竭凝膠劑制備工藝研究[J].中醫(yī)臨床研究,2014,6(24):127-129.

        [13]李爭艷,袁小淋,張榮平,等.復方龍血竭巴布劑體外釋放和透皮吸收的研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2016,36(2):94-96.

        [14]王斌,鐘明康,施孝金.治療口腔潰瘍的雙層膜復方制劑的研制[J].中國藥學雜志,2009,44(4):274-277.

        [15]顏璐璐.冰穿膜劑的制備及對大鼠口腔潰瘍的治療作用[D].鄭州:河南大學,2019.

        [16]王琳輝,季暉,任萍,等.替硝唑口腔貼膜對實驗性大鼠牙周炎的治療作用及其對口腔粘膜刺激性研究[J].中國臨床藥理學與治療學,2004(1):39-43.

        [17]高源,朱鳳,楊志斌,等.蜜蜂蜂毒涂膜劑經(jīng)皮給藥的安全性評價[J].中國藥房,2019,30(16):2181-2186.

        [18]王江,沈麗琳,陳綺,等.復方辛苯聚醇凝膠的急性毒性及陰道刺激性研究[J].中國藥房,2007(22):1693-1694.

        [19]王雅蕾,郭鵬杰,王鐵涵,等.小檗木蹄口腔潰瘍藥膜的研制與藥效學分析[J].中國實驗方劑學雜志,2017,23(20):20-24.

        [20]劉新輝,孔小強,胡鵬翼,等.銀黃滴丸制劑提取物抗口腔潰瘍的藥效學研究[J].江西中醫(yī)藥,2018,49(5):69-71.

        [21]唐志立,彭賢東,王婭俐,等.知黃潰瘍合劑對口腔潰瘍模型大鼠的藥效學研究[J].中國藥業(yè),2019,28(7):6-8.

        (收稿日期:2020-10-28)

        猜你喜歡
        蘆薈殼聚糖
        我的植物朋友——蘆薈
        我愛蘆薈
        小讀者(2021年6期)2021-07-22 01:50:02
        母親的蘆薈
        科教新報(2021年23期)2021-07-21 14:37:25
        三種不同分子量6-羧基殼聚糖的制備、表征及其溶解性
        感悟生命
        殼聚糖修飾甲醇燃料電池PtRu 催化劑
        殼聚糖的應用
        食品界(2016年4期)2016-02-27 07:36:46
        蘆薈
        殼聚糖對尿路感染主要病原菌的體外抑制作用
        應用化工(2014年7期)2014-08-09 09:20:21
        堿浸處理對殼聚糖膜性質(zhì)的影響
        久久久久国产精品| 国产成人AⅤ| 91麻豆精品激情在线观最新| 国产av在线观看一区二区三区| 又粗又大又硬毛片免费看| 国产中老年妇女精品| 在线观看国产精品91| 水蜜桃在线观看一区二区国产| 亚洲av无码乱码精品国产| 男人添女人下部高潮全视频| 久久人人做人人妻人人玩精| 亚洲最大的av在线观看| 一区二区三区四区国产99| 亚洲老妈激情一区二区三区 | 国产艳妇av在线出轨| 国产一区二区在三区在线观看| 日本精品一区二区高清| 亚洲国产日韩欧美一区二区三区 | 精品视频一区二区三区日本| 色先锋av影音先锋在线| 精品一区二区三区在线观看视频 | 国产av一区二区三区无码野战| 日本边添边摸边做边爱的网站| 亚洲熟女av超清一区二区三区| 综合成人亚洲网友偷自拍| 日本一卡二卡3卡四卡免费观影2022| 欧美成年黄网站色视频| 亚洲一区二区精品久久岳| 色和尚色视频在线看网站| 97在线观看播放| 国产网站视频| 久久久亚洲一区二区三区| 在线观看av片永久免费| 国产成人av一区二区三区在线| 亚洲一区二区三区免费av在线| 一区二区三区四区中文字幕av| 最新系列国产专区|亚洲国产| 91老司机精品视频| 国产精品国产三级国a| 亚洲av成人无码一二三在线观看| 人人妻人人玩人人澡人人爽|