劉 宇，王 清，嚴(yán) 蘋

（1樂山市人民醫(yī)院肝膽胰外科，四川樂山 614000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科）

急性胰腺炎是由于胰酶提前激活，引起自我消化及周圍組織的化學(xué)性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致多器官功能衰竭。隨著現(xiàn)代生活模式改變，發(fā)病率逐年上升，雖然急性胰腺炎總體病死率較以前有所下降，但重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)卻居高不下，可高達(dá)40%以上[1]。腸道黏膜屏障功能紊亂與炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大是重癥胰腺炎的主要發(fā)病機(jī)制。臨床研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有多種藥理作用，可通過下調(diào)TGF-β1與NF-κB通路發(fā)揮抗炎、抗應(yīng)激、抗缺血損傷及促進(jìn)黏膜愈合等作用[2]。同時，曲克蘆丁能降低毛細(xì)血管的通透性與促進(jìn)新血管生成，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)等重要的意義[3]。因此，姜黃素聯(lián)合曲克蘆丁治療具有獨特的療效，可提高患者的臨床療效，為臨床治療提供理論參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年2月于樂山市人民醫(yī)院肝膽胰外科就診的84 例重癥急性胰腺炎患者為研究對象。所有病人均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：合并其他臟器嚴(yán)重疾患，腫瘤及不配合調(diào)查。根據(jù)隨機(jī)表分為觀察組和對照組各42 例，男49 例，女35 例，平均年齡（37.7±4.5）歲；BMI（23.4±3.1）kg/m2。

1.2 治療方法

對照組參考指南[4]中治療方案進(jìn)行。觀察組在此基礎(chǔ)上，加用姜黃素制劑85 mg/kg（浙江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20170064），曲克蘆丁18 mg/kg（山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)，生產(chǎn)批號079848），兩組療程均為1周。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效（腸鳴音恢復(fù)和首次排氣排便時間以及住院日程）、炎癥指標(biāo)（內(nèi)毒素、D-乳酸變化、IL-10、IL-6、TNF-α及CRP水平）、腸道菌群（收集兩組患者糞便進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，采用平板活菌計數(shù)法進(jìn)行乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、腸球菌細(xì)菌計數(shù)）等的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般情況

兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般情況（）

表1 兩組患者的一般情況（）

2.2 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況

治療后，觀察組較對照組腸鳴音恢復(fù)和首次排氣排便時間、及住院日程均明顯縮短（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后臨床癥狀改善情況（）

表2 兩組治療后臨床癥狀改善情況（）

2.3 兩組患者治療前后炎癥水平比較

兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、CRP等指標(biāo)比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥水平的差值的比較（）

表3 兩組患者治療前后血清炎癥水平的差值的比較（）

2.4 兩組患者治療前后腸道屏障功能的比較

兩組患者治療前后血清內(nèi)毒素、D-乳酸指標(biāo)比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清腸道屏障功能的差值的比較（，pg/mL）

表4 兩組患者治療前后血清腸道屏障功能的差值的比較（，pg/mL）

2.5 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量的比較

兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量的差值的比較（，pg/mL）

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量的差值的比較（，pg/mL）

3 討論

隨著現(xiàn)代生活飲食結(jié)構(gòu)的變化，急性胰腺炎成為臨床常見的急腹癥之一，其致病原因復(fù)雜多樣，目前高脂血癥、膽道結(jié)石與飲酒成為主要的病因。起病時，胰腺局部組織發(fā)生化學(xué)性消化，使胰酶被激活，可促炎癥細(xì)胞及炎性因子大量激活[6-7]，對于重癥急性胰腺炎(SAP)患者可產(chǎn)生級聯(lián)放大的瀑布效應(yīng)，引起胰腺缺血壞死，危及患者生命。相關(guān)研究表明［8-9]，高炎癥水平可使腸黏膜喪失結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致腸道通透性增高以及吸收功能障礙；同時，引起血管內(nèi)皮損傷，造成微循環(huán)障礙，加重腸黏膜通透性，繼發(fā)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、全身炎性反應(yīng)，是多器官功能衰竭的主要原因，極大增加患者病死率[10-11]。

姜黃素廣泛的應(yīng)用價值已在動物實驗中證實，不僅可抑制氧自由基、抗炎、抗感染，還能發(fā)揮促進(jìn)微循環(huán)灌注、降血脂、保肝等多種作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，姜黃素可通過抑制TGF-β1 和NF-kB 的表達(dá)，上調(diào)NO水平，改善血管內(nèi)皮收縮功能；同時，能下調(diào)p38MAPK 及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，減少TNF-α與白細(xì)胞介素釋放及炎癥細(xì)胞浸潤，從而控制炎癥反應(yīng)和減輕胰腺與腸道粘膜屏障的損傷，有助于清除腸道內(nèi)毒素[15］。曲克蘆丁能顯著增加功能性毛細(xì)血管密度，改善微循環(huán)，防止缺血再灌注損傷，促進(jìn)腸道黏膜屏障恢復(fù)[16］。此外，通過提高細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，改善腸黏膜紊亂，有效控制內(nèi)毒素水平和炎性介質(zhì)水平，降低死亡率[17］。

大量研究報道，SAP患者伴隨異常的炎癥反應(yīng)，其在病情進(jìn)展中占據(jù)重要的作用。TNF-α在胰腺炎發(fā)展中，可與淀粉酶、脂肪酶互相作用，介導(dǎo)胰腺組織損傷，還能激活多種炎癥因子[18]。IL-6是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，通過增加血管的通透性、活化補(bǔ)體等引起級聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)，同時會促進(jìn)TNF-α分泌，加重機(jī)體損傷。CRP 作為急性反應(yīng)性蛋白，是一種炎癥標(biāo)志物，能激活補(bǔ)體及吞噬細(xì)胞，其水平的高低與胰腺炎嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療患者血清CRP、TNF-α及IL-6均降低，但觀察組的效果更佳，提示姜黃素聯(lián)合曲克蘆丁能顯著抑制細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)的釋放，使藥效增強(qiáng)，進(jìn)而縮短機(jī)體康復(fù)時間。

腸道屏障功能障礙與菌群結(jié)構(gòu)失衡被認(rèn)為是胰腺炎繼發(fā)感染的重要因素[19]，能顯著增加并發(fā)癥發(fā)生和死亡的風(fēng)險。急性胰腺炎時由于胰液分泌不足、腸道積氣和抑酸劑等應(yīng)用，導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，而腸道菌群與其寄居的內(nèi)環(huán)境是一個整體，使正常人體腸道內(nèi)豐度較低的大腸桿菌和腸球菌等革蘭陰性桿菌大量增殖，而雙歧桿菌和乳酸菌受到抑制[20]，前者可產(chǎn)生內(nèi)毒素，當(dāng)腸黏膜屏障受損時可釋放入血形成內(nèi)毒素血癥，與患者死亡密切相關(guān)。D-乳酸是腸道固有細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸道發(fā)生損傷使黏膜通透性增高，導(dǎo)致D-乳酸在血清中的含量升高，其水平的高低能夠反映腸黏膜破壞的程度。本結(jié)果表明，患者聯(lián)合應(yīng)用姜黃素與曲克蘆丁明顯降低血清內(nèi)毒素及D-乳酸水平，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)[21]。分析其原因可能是，姜黃素與曲克蘆丁的聯(lián)合，廣泛減少腸道通透性，改善機(jī)體循環(huán)灌注，增加益生菌含量而降低有害菌群的定植，防止腸道菌群易位感染的可能。

4 結(jié)論

急性胰腺炎在多因素共同作用下，發(fā)病迅疾、病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多且死亡率高，不僅大量炎癥因子進(jìn)入血液，產(chǎn)生“瀑布樣效應(yīng)”，而且腸道屏障功能受損，是繼發(fā)感染與加重死亡的主要原因。因此，早期調(diào)節(jié)炎癥水平、保護(hù)腸道功能是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。姜黃素聯(lián)合曲克蘆丁對急性重癥胰腺炎有重要的意義，可降低惡性事件發(fā)生的風(fēng)險，改善預(yù)后。