江珍玉，呂 林，游 可，程林垚，于志君，鄧海英

武漢科技大學醫(yī)學院 職業(yè)危害識別與控制湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430065

呼吸機相關性肺炎（ ventilator-associated pneumonia，VAP）是機械通氣患者最常見的繼發(fā)感染性疾病之一。VAP 可使患者住院時間延長，抗菌藥物使用增加，并嚴重影響重癥患者的預后。雖然中國VAP 發(fā)病率逐年下降，但研究表明，發(fā)病率（19.88～26.23 例/1000 機械通氣日）[1]仍遠高于美國（0～4.4 例/1000 機械通氣日）[2]，嚴重威脅患者健康及生命安全。

VAP 的致病菌種類繁多，不乏多重耐藥（multidrug resistant，MDR）的病原菌，目前控制感染依賴于廣譜抗菌藥物的使用或者不同種類抗菌藥物的聯(lián)合應用[3]，但是抗菌藥物潛在的過度使用可能進一步誘發(fā)細菌耐藥，這給患者的救治帶來更大的困難。

中醫(yī)藥傳統(tǒng)源遠流長，基礎及臨床研究均表明多種單味或復方中藥制劑具有廣譜抗菌效應。中醫(yī)學認為感染性疾病是機體正氣虛損，邪毒內侵所致，常以清熱解毒、祛邪扶正為治療原則。中藥在抗菌的同時可延緩耐藥性的產生，有利于患者免疫力的提高，在感染性疾病治療中獲得肯定療效[4]。近年來，中藥與化學抗菌藥物的聯(lián)合應用于VAP的研究日趨增多，其中中藥注射劑能克服中藥傳統(tǒng)給藥方式的缺陷，有效解決昏迷、吞咽困難患者的用藥困難等問題，而且入血快，起效迅速。目前的研究表明，在抗菌和對癥治療的基礎上聯(lián)用中藥注射劑治療VAP 能獲得更好的療效[5-15]，但是缺乏各中藥注射劑之間的直接比較，臨床上面臨著如何選擇的問題。

網絡Meta 分析作為傳統(tǒng)Meta 分析的擴展，可對治療同類疾病的3 種或3 種以上干預措施進行量化比較，基于對不同干預措施的治療結果進行排序，并提供最佳干預措施的概率，進而作為最優(yōu)干預措施的選擇依據(jù)。本研究旨在利用網絡Meta 分析方法，納入臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），間接比較不同中藥注射劑對于VAP的療效，為VAP 臨床治療過程中中藥注射劑的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略

系統(tǒng)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網（CNKI）、維普、ScienceDirect、Medline、PubMed、考克蘭圖書館等數(shù)據(jù)庫，以“呼吸機相關性肺炎”“中藥”“中西醫(yī)結合”為中文檢索詞，以“ventilator-associated pneumonia”“Chinese herbal medicine”“traditional Chinese medicine”“traditional and western medicine”及其同義詞為英文檢索詞，文獻發(fā)表時限截至2020年7月1日。以PubMed 為例，具體檢索策略見表1。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗。（2）研究對象：VAP 患者。（3）診斷標準：根據(jù)中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會發(fā)布的《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）》的臨床診斷標準[3]。（4）患者基線均衡可比。（5）干預措施：對照組采用上述指南推薦的抗菌藥物合并對癥治療的常規(guī)治療方法，實驗組在對照組的基礎上聯(lián)合中藥注射劑治療。（6）結局指標：①有效率，按照《中藥新藥臨床研究指導原則》或者《中醫(yī)病證診斷療效標準》評價臨床療效，包括臨床痊愈、顯效、有效和無效，以（臨床痊愈＋顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)計算有效率；或者按照《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）》，臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）＞6 需要繼續(xù)使用抗菌藥物，本研究視為無效，CPIS≤6 可減少、停用抗菌藥物，視為有效，以有效例數(shù)/總例數(shù)計算有效率；②機械通氣時間；③治療后降鈣素原（procalcitonin，PCT）；④CPIS。結局指標至少包括1 種療效指標。

表1 PubMed 的檢索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.2.2 排除標準 （1）非臨床隨機對照試驗，如回顧性研究、病例報告等。（2）未說明隨機分組，或者說明為隨機分組，但在隨機序列產生過程中有非隨機成分的描述。（3）VAP 預防措施效果研究。（4）不符合《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）》臨床診斷標準，或者未說明具體診斷標準。（5）重復報道。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取與質量評價

根據(jù)納入標準，本研究由2 名評價者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。依據(jù)Cochrane 評價手冊的質量評價標準，從隨機分配、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等方面評價方法學質量，采用Rev Man 5.3 軟件評估偏倚風險。2 名研究人員分別對文獻數(shù)據(jù)進行提取，提取資料包括文獻基本信息、不同給藥組患者基線情況、干預措施、效應指標和質量評價條目。如2 名研究人員意見不一致，通過討論解決或者由第3 位研究者決定。

1.4 統(tǒng)計學分析

效應指標采用Stata 15.0 軟件進行統(tǒng)計分析，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）描述結果；連續(xù)性數(shù)據(jù)用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95% CI描述結果；數(shù)據(jù)分析采取network 程序包進行，檢驗水平為α＝0.05。本研究使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve， SUCRA） 和最佳干預措施概率值（probability value of being the best intervention，PrBest）判斷最佳治療藥物。

1.5 GRADE 證據(jù)質量評價

采用GRADE 證據(jù)質量分級系統(tǒng)對結局指標的證據(jù)質量進行評價，具體評價流程參照文獻報道[16]。GRADE 方法使用4 個級別（高、中、低和極低）評判效應估計值可以正確反映真實情況的把握度，本研究所涉及的隨機對照試驗最初被設定為高質量等級，然后以5 個降級條件：研究局限性、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚進行一一評估，在每個降級條件評定時證據(jù)的質量最多可降低2 個等級，但在5 個降級條件中，最多共可降低3 個等級直至降為極低質量等級。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻基本情況

研究初始檢索文獻1350 篇，全文閱讀文獻57篇，進一步排除回顧性分析、給藥方案不符、診斷依據(jù)不符等文獻，最終納入分析的隨機對照試驗文獻11 篇，共包括研究對象766 例，文獻篩選流程見圖1。所有研究中不同給藥組患者年齡、性別等一般情況無統(tǒng)計學差異，具有可比性，均提及隨機，8項研究報告使用隨機數(shù)字表法，納入文獻基本特征見表2。納入研究的方法學質量可靠，偏倚風險評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature selection

2.2 網絡結構、一致性檢驗與發(fā)表偏倚分析

本研究中有效率、機械通氣時間、PCT、CPIS 4項評價指標的網狀關系見圖3，各原始研究均為常規(guī)治療方法聯(lián)用不同中藥注射制劑與常規(guī)治療方法的雙臂試驗，網狀關系圖中不存在閉合環(huán)路，納入的研究無直接與間接證據(jù)合并情況，因此無需進行不一致性檢驗，故本研究采用一致性模型進行網絡 Meta 分析。主要評價指標有效率的校正比較漏斗圖顯示，散點靠近零線兩側，基本呈現(xiàn)對稱分布，提示結果基本不存在發(fā)表偏倚（圖4）。

表 2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included studies

圖2 納入研究偏倚風險Fig.2 Risk of bias in included studies

2.3 異質性檢驗

圖3 4 個療效指標的網狀關系圖Fig.3 Network diagram of four efficacy indexes

圖4 有效率的校正比較漏斗圖Fig.4 Corrected comparison funnel plots of effective rate

各評價指標數(shù)據(jù)分別在固定效應模型和隨機效應模型下進行分析，若得出的結論相似可判斷無異質性存在，同時參考異質性因子（tau2）值，其值越低異質性越低。本研究結果顯示，對于機械通氣時間，固定效應模型和隨機效應模型分析結論存在不一致的情況，如聯(lián)用醒腦靜相對于聯(lián)用參麥注射 液的機械通氣時間，WMD 為2.45，固定效應模型下95% CI 為0.39～4.51，數(shù)據(jù)未跨過無效線0，顯示具有顯著差異，但是隨機效應模型下95%預測區(qū)間（PrI）為-0.73～5.63，數(shù)據(jù)跨過無效線0，顯示無顯著差異，提示該參數(shù)可能存在一定的異質性，但是其異質性因子tau2值低至0.22，說明其異質性較低；對于CPIS，也存在兩種模型分析結論不一致的情況，但是其tau2低至0.67，其異質性也較低；而對于有效率和PCT 2 個參數(shù)，2 種模型下分析結論一致，無異質性存在。故本研究各評價指標的參數(shù)均采用固定效應模型進行分析。兩兩比較結果采用95% CI。具體見圖5。

2.4 各評價指標的網絡Meta 分析結果

2.4.1 有效率 本研究中6 項研究[8-9,11-14]報道了治療有效率的數(shù)據(jù)，涉及2 種中藥注射劑，相對單純常規(guī)治療，聯(lián)用血必凈（RR＝1.54，95% CI [1.18，2.00]，P＝0.00）、痰熱清（RR＝1.26，95% CI [1.12，1.42]，P＝0.00）能顯著提高臨床有效率，但其二者之間無顯著差異，見圖5 及表3。排序結果顯示，聯(lián)用血必凈的SUCRA 值和PrBest 值均為最大，按照SUCRA 值和PrBest 值越大表明該干預措施排序越佳的原則，對于治療有效率而言，聯(lián)用血必凈為最佳，聯(lián)用痰熱清次之，單純常規(guī)治療最差，具體見表4。

圖5 4 個療效指標的預測區(qū)間圖Fig.5 Predictive interval plot of four indicators

表3 不同干預措施治療VAP 4 個效應指標的比較結果Table 3 Comparison of four indicators among different intervention measures in treatment of VAP

表4 不同干預措施治療VAP 4 個效應指標的SUCRA 值和PrBest 值Table 4 SUCRA and PrBest values of four indicators of different intervention measures in treatment of VAP

2.4.2 機械通氣時間 6項研究[5,8-9,11-12,15]報道了機械通氣時間的數(shù)據(jù)，涉及3 種中藥注射劑，相對單純常規(guī)治療，聯(lián)用參麥注射液（WMD＝-3.10，95% CI [-4.87，-1.33]，P＝0.00）或痰熱清（WMD＝-3.04，95% CI [-3.75，-2.32]，P＝0.00）均能顯著 縮短機械通氣時間；相對于聯(lián)用醒腦靜，聯(lián)用參麥注射液（WMD＝-2.45，95% CI [-4.51，-0.39]，P＝0.02）能顯著縮短機械通氣時間，相對于聯(lián)用痰熱清，聯(lián)用醒腦靜（WMD＝2.39，95% CI [1.11，3.66，P＝0.00）使機械通氣時間顯著延長，即聯(lián)用痰熱清相對醒腦靜也能顯著縮短機械通氣時間；而聯(lián)用醒腦靜與單純常規(guī)治療、聯(lián)用痰熱清與聯(lián)用參麥注射液之間無顯著差異，見圖5 及表3。排序結果顯示，聯(lián)用參麥注射液和聯(lián)用痰熱清的SUCRA值（83.4、82.8）和PrBest（51.4、48.6）值均較高并極接近，而聯(lián)用醒腦靜與單純常規(guī)治療排序最佳的概率PrBest 均低至0，因此在縮短機械通氣時間方面，聯(lián)用參麥注射液或痰熱清并列最佳，而聯(lián)用醒腦靜與單純常規(guī)治療相對較差。

2.4.3 PCT 7 項研究[5-7,9-11,14]報道了PCT 數(shù)據(jù)，涉及3 種中藥注射劑，單純常規(guī)治療與聯(lián)用3 種不同中藥注射劑兩兩比較，治療后PCT 均無顯著差異，見圖5 及表3。排序結果顯示，降低PCT 方面，痰熱清為最佳，而單純常規(guī)治療為最差。

2.4.4 CPIS 6 項研究[6-7,9-11,14]報道了CPIS 數(shù)據(jù)，涉及2 種中藥注射劑，相對單純常規(guī)治療，聯(lián)用痰熱清（WMD＝-1.29，95% CI [-2.14～-0.45]，P＝0.00）治療后CPIS 顯著降低，單純常規(guī)治療、聯(lián)用痰熱清與聯(lián)用血必凈相比無顯著差異，見圖5 及表3。排序結果顯示，聯(lián)用痰熱清降低CPIS 效果最佳，而聯(lián)用血必凈次之，單純常規(guī)治療最差。

2.5 敏感性分析

在有效率和機械通氣時間2 個效應指標分析中均剔除療程僅7 d 而非10～14 d 的1 項研究[11]，在PCT 和CPIS 2 個效應指標分析中均剔除受試者平均年齡明顯小于其他研究的1 項研究[6]，然后進行敏感性分析，剔除相應文獻前后的結果沒有顯著變化。其中有效率、機械通氣時間、CPIS 3個結局指標兩兩比較和排序結果剔除相應文獻前后均無變化。而在剔除患者年齡明顯較小的研究[6]后，與單純常規(guī)治療相比，聯(lián)合使用痰熱清（WMD＝-0.44，95% CI [-0.74，-0.14]）可以顯著降低PCT，其他藥物治療方案兩兩比較均無顯著差異，在降低PCT 方面可以判斷痰熱清為最優(yōu)；而剔除前，各治療方案兩兩比較均無顯著差異，但排序顯示痰熱清最優(yōu)，表明剔除前后得出的結論一致。綜上所述，4 個結局指標，在剔除可能存在異質性的文獻后重新合并效應量，與剔除前比較，結果均未發(fā)生明顯變化，說明本研究敏感性低，結果穩(wěn)健、可靠。

2.6 GRADE 證據(jù)質量評價結果

對于本研究中涉及的4 個評價指標，不同藥物治療方案兩兩比較及排序無高質量等級證據(jù)，降級的主要原因為研究局限性，另外由于涉及參麥注射液、醒腦靜、血必凈的文獻數(shù)量少，納入研究的樣本量少，分析結果存在一定的不精確性，導致出現(xiàn)較多低質量等級證據(jù)，如聯(lián)用痰熱清與聯(lián)用血必凈相比較，有效率、PCT 和CPIS 3 個評價指標的分析結果均顯示為低質量等級證據(jù)，見表5。

3 討論

本研究采用網絡Meta 分析，對4 種中藥注射劑治療VAP 的臨床療效進行系統(tǒng)分析，研究最終納入的11 篇文獻均為臨床隨機試驗，由于納入研究均為雙臂試驗，網狀關系圖中不存在閉合環(huán)路，無需進行不一致性檢驗，本研究采用一致性模型進行網絡Meta 分析，分析結果顯示不存在顯著異質性，無發(fā)表偏倚，敏感性低，顯示結果有較高的可靠性。

有效率是最常使用的疾病治療效果的評價指標，但是，對于VAP 療效若僅為有效，有可能遷延不愈，住院時間延長，從而導致住院費用增加、疾病和藥物使用導致的死亡風險增加，所以本研究同時選擇機械通氣時間作為評價療效的主要指標，PCT 和CPIS 作為次要指標，以期對臨床療效進行更加全面地評價。從分析結果可知，聯(lián)用痰熱清在機械通氣時間、PCT 和CPIS 3 個評價指標中排序均可評定為最優(yōu)，有效率排在聯(lián)用血必凈之后，但是二者并無顯著差異，由此綜合判斷，聯(lián)用痰熱清的療效為最佳。本研究涉及的4 個療效指標中，聯(lián)用醒腦靜僅涉及機械通氣時間，與單純常規(guī)治療無顯著性差異，排序最佳的概率PrBest 也低至0，由此可知聯(lián)用醒腦靜沒有顯示出比單純常規(guī)治療的優(yōu)勢。聯(lián)用參麥注射液和血必凈都涉及的療效指標為PCT，二者排序分別為第2 和第3，但其之間無顯著差異；結果同時顯示，聯(lián)用血必凈有效率排序最佳，聯(lián)用參麥注射液縮短機械通氣時間排序為最佳；由此可知，聯(lián)用血必凈或者參麥注射液相較于單純常規(guī)治療，療效提高，但二者療效相似。

本研究所涉及4 種中藥注射劑均具有抗菌、抗炎及免疫調節(jié)作用，使其在治療VAP 方面具有一定的臨床價值。但是4 種中藥制劑的主要功能主治不全相同，痰熱清清熱、解毒、化痰，可用于急性支氣管炎和急性肺炎；血必凈化瘀解毒，可用于感染誘發(fā)的全身炎癥反應綜合征或配合治療多器官功能失常綜合征；參麥注射液益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈，用于氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌病、慢性肺心病、粒細胞減少癥及增強免疫功能；醒腦靜清熱瀉火、涼血解毒、開竅醒腦，用于流行性乙型腦炎、肝昏迷、高熱煩躁、神昏譫語等。由此可見，4 種中藥注射劑主要作用于呼吸系統(tǒng)，針對性最強的藥物為痰熱清，這有力地支持本研究得出的結論，即聯(lián)用痰熱清療效最佳。

表5 結局指標GRADE 證據(jù)質量評價結果Table 5 Results of GRADE evidence evaluation

本研究也存在一定的局限性：1）納入文獻的隱藏方法和盲法選擇情況未知，可能導致偏倚的出現(xiàn)。納入文獻較少，特別是涉及參麥注射液和醒腦靜各僅1 篇、血必凈僅2 篇，一定程度影響結果的可靠性，GRADE 證據(jù)質量評價結果顯示本研究無高質量等級證據(jù)，因此本研究的確切性應有待于后續(xù)臨床研究的積累加以進一步的證實。2）VAP 為機械通氣患者繼發(fā)肺部細菌感染，因此治療效果可用細菌清除率進行評價，但是符合本研究診斷標準和治療標準的相關文獻均未采用細菌清除率作為結局指標，因而相關治療方案綜合療效評判也有待后續(xù)臨床研究的積累加以進一步的確證。3）僅3 篇文獻報道[5,8-9]提及用藥方案安全性，同時均報道不良事件反應較輕，經對癥治療或者更換抗生素即可緩解，未影響治療方案的完成。其他文獻存在忽視中藥注射劑可能出現(xiàn)不良反應的情況，安全性觀察有待提高。

綜上所述，雖然本研究的網絡Meta 分析結論存在一定的風險，但納入研究同質性較高，敏感性較低，所以本研究的結論具有一定的可靠性，仍然可為臨床藥物的選擇提供參考：對于VAP 患者，在依據(jù)《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）》進行常規(guī)治療的同時，聯(lián)合使用參麥注射液、血必凈、痰熱清等中藥注射劑可以獲得更好的療效，其中可以優(yōu)先選擇痰熱清。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突