王婷，羅慶華，鄭安海，屈遠，杜蓮

1.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心理科，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400016

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是通過電磁感應(yīng)原理來改變皮層興奮性和調(diào)節(jié)突觸可塑性的皮層刺激方法[1]。研究證實，高頻或低頻rTMS治療均可有效改善抑郁情緒，并被美國FDA認證作為難治性抑郁癥的治療方式之一。但rTMS的抗抑郁效應(yīng)呈現(xiàn)較大個體差異，若能在rTMS治療這些患者之前，就明確與其臨床效應(yīng)相關(guān)的因素，也許就可以幫助確定更適合該治療的人群。

靜息態(tài)功能核磁共振在臨床研究中應(yīng)用廣泛，是檢測腦功能影像的良好工具，也可用于探索rTMS療效的相關(guān)因素從而有利于通過靜息態(tài)腦功能來預測rTMS的療效。功能連接密度(functional connectivity degree，F(xiàn)CD)指特定體素功能連接的總數(shù)量[2]，F(xiàn)CD高的區(qū)域往往是那些皮層和皮層下的樞紐區(qū)域。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)用于反映大腦局部神經(jīng)元自發(fā)性活動強度，計算方法為低頻范圍內(nèi)振蕩強度的平方根[3]，目前FCD和ALFF已廣泛應(yīng)用于抑郁障礙等神經(jīng)精神疾病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，與不伴有焦慮癥狀的抑郁患者比較，伴有焦慮癥狀的抑郁患者左側(cè)中央杏仁核、左側(cè)基底側(cè)杏仁核、左皮層下杏仁核亞區(qū)ALFF值升高，可能是抑郁癥患者出現(xiàn)焦慮癥狀的潛在神經(jīng)影像學生物標志[4]。對首發(fā)抑郁癥患者進行認知行為治療后，額中回ALFF值升高，枕中回ALFF值降低，推測認知行為治療可能對腦動態(tài)調(diào)節(jié)產(chǎn)生作用[5]。然而，目前還沒有將這兩個指標用于探索對rTMS療效的預測效應(yīng)的研究，因此，本研究擬基于患者基線狀態(tài)的靜息態(tài)功能磁共振信息，選取ALFF和FCD為指標，基于全腦去計算并分析其與rTMS臨床療效的相關(guān)性，從而探索基線狀態(tài)的靜息態(tài)腦功能對rTMS療效的預測機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2017年3月至2018年3月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科通過招募未經(jīng)治療且符合以下納入和排除標準的27例住院或者門診抑郁癥患者，年齡(41.22±12.71)歲，均為右利手。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意。未經(jīng)治療的定義：未接受過電抽搐治療、rTMS治療；既往累計使用精神藥物<1周且近1個月連續(xù)服藥≤3 d。

1.2 納入與排除標準 入組標準：(1)20≤年齡≤55周歲；(2)漢密爾頓抑郁量表(17項)(Hamilton depression scale，HAMD-17)評分>17分；(3)由主治或以上職稱的精神科醫(yī)師，依據(jù)美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版臨床定式訪談-患者版/軸I作出抑郁癥的診斷。排除標準：(1)有嚴重軀體疾病史且目前仍在治療中；(2)合并其他精神障礙或精神活性物質(zhì)濫用史；(3)有癲癇、等神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(4)體內(nèi)有金屬植入物；(5)妊娠狀態(tài)或哺乳期女性。

1.3 工具與方法

1.3.1 臨床量表評定 統(tǒng)一采用包含姓名、年齡、性別、受教育程度等資料的一般情況問卷，收集所有受試者的相關(guān)信息，并運用HAMD-17[2]項版本于患者治療前、治療結(jié)束后評定患者的癥狀嚴重程度。

1.3.2 rTMS治療參數(shù) 應(yīng)用依瑞德的經(jīng)顱磁刺激治療儀，配合“8”形線圈，以10 Hz頻率刺激左側(cè)背外側(cè) 前 額 葉(dorsal lateral prefrontal cortex，dLPFC)[6-8]。強度為100%運動閾值，刺激3 s，間隔21 s，共1 500個脈沖/d，連續(xù)10個工作日。刺激靶點的定位采用的“5 cm”方法。

1.3.3 影像數(shù)據(jù)采集 影像數(shù)據(jù)在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院3.0特斯拉超導磁共振儀(GE-Signa，美國)下采集。結(jié)構(gòu)像采用3DSPGR序列，共156層覆蓋全腦。靜息態(tài)功能像采用GRE-EPI序列。掃描參數(shù)：TR/TE：2 000/30 ms，層厚/間距：4.0/0 mm，共33層覆蓋全腦，共采集240個時間點。

1.3.4 功能磁共振數(shù)據(jù)預處理 納入230個時間點，采用SPM8軟件進行時間校正，空間對齊，空間標準化，空間平滑，將6個頭動參數(shù)及全腦全局信號、白質(zhì)平均信號及腦脊液平均信號作為協(xié)變量回歸，并通過濾波(0.01~0.08 Hz)得到低頻振蕩信號。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPM8軟件，通過單樣本t-檢驗得到受試者在基線狀態(tài)下的局部腦活動(ALFF)模式圖及全局連接(FCD)模式圖。臨床療效和基線靜息狀態(tài)下腦功能的相關(guān)性分析則采用REST軟件的皮爾遜相關(guān)分析進行計算，并采用AlphaSim統(tǒng)計進行數(shù)據(jù)多重比較的修正。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果 27例抑郁癥患者完成了10次rTMS治療和評估?；€的HAMD評分為(23.89±4.47)分，治療后降低至(14.70±5.25)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=34，P<0.01)。

2.2 rTMS臨床效應(yīng)與基線功能腦影像的相關(guān)性

2.2.1 基線狀態(tài)的ALFF與rTMS療效的相關(guān)性 研究顯示，rTMS的臨床效應(yīng)與左側(cè)舌回和左側(cè)中央前回的ALFF呈顯著負相關(guān)(r=0.55、0.49)，與左側(cè)腹外側(cè)前額葉與后扣帶/楔前葉的ALFF呈顯著正相關(guān)(r=0.77、0.69)，見圖1、圖2。

2.2.2 基線狀態(tài)的FCD與rTMS療效的相關(guān)性 研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)梭狀回的FCD與rTMS治療前后HAMD總評分差值呈顯著的正相關(guān)(r=0.56)，見圖3、圖4。

圖1 基線ALFF與rTMS抗抑郁療效顯著相關(guān)的腦區(qū)

圖2 具有顯著性的腦區(qū)的基線ALFF與rTMS抗抑郁療效的相關(guān)圖

圖3 基線FCD與rTMS抗抑郁療效顯著相關(guān)的腦區(qū)圖

圖4 右側(cè)梭狀回的基線FCD與rTMS抗抑郁療效的相關(guān)圖

3 討論

目前認為，抑郁癥是腦網(wǎng)絡(luò)功能異常所致的疾病[9-10]。臨床中抑郁癥的療效并不令人滿意，應(yīng)用抗抑郁藥物和心理治療后仍有約50%的患者無法獲得完全緩解[11]。電抽搐治療后可能導致認知功能下降，且需要結(jié)合麻醉藥物使用，多數(shù)患者望而生畏，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。腦深部刺激，是通過顱內(nèi)植入電極來調(diào)節(jié)腦特定區(qū)域的活動，因為屬于有創(chuàng)的物理治療方法，臨床應(yīng)用非常有限[12-13]。而rTMS作為一種非侵入性的腦刺激療法，能安全有效地調(diào)節(jié)腦功能，故得以廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，不同因素可能影響到rTMS治療抑郁癥患者的療效，如刺激參數(shù)、更準確刺激靶點定位、基因、年齡、軀體活性水平、病程長等[14-16]。其中，一個可能被忽視的重要影響因素是患者自身基線狀態(tài)的腦功能活性。

目前，已有一些關(guān)于rTMS治療抑郁癥療效的預測機制的研究，其中，通過腦功能成像技術(shù)來評估的基線腦功能狀態(tài)是重要的方法之一。LISTON等[17]報道了rTMS更好的臨床效應(yīng)可以通過膝下前扣帶回-默認網(wǎng)絡(luò)的功能連接強度來預測。SALOMONS等[18]發(fā)現(xiàn)，基線狀態(tài)下較高的膝下前扣帶回-背內(nèi)側(cè)前額葉以及膝下前扣帶回-背外側(cè)前額葉功能連接可能與更好的療效有關(guān)。該課題組此前[18]也發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉-伏隔核的功能連接強度與抑郁癥狀的改善呈負相關(guān)。然而，這些發(fā)現(xiàn)大多都是從某個感興趣腦區(qū)的出發(fā)，可能遺漏了一些其他相關(guān)腦區(qū)的信息。而本研究通過基于全腦的FCD和ALFF作為腦功能指標，分別從腦功能連接和自發(fā)腦功能活性的角度和rTMS的療效做相關(guān)分析，就彌補了這一缺陷。

基于此，通過本研究結(jié)果，得到了預測rTMS抗抑郁療效的可能腦區(qū)，而這些腦區(qū)的位置與一些腦網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點位置非常契合，即默認網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回)[19]和視覺辨認網(wǎng)絡(luò)(梭狀回)。默認網(wǎng)絡(luò)與抑郁癥的關(guān)系非常密切，其反映的是大腦在清醒、安靜狀態(tài)下，一些優(yōu)先激活的腦區(qū)的功能活動[20-21]，其核心區(qū)域包括楔前葉，前額葉，后側(cè)扣帶回皮質(zhì)和角回內(nèi)側(cè)[19]。默認網(wǎng)絡(luò)被認為是自我指認過程的基礎(chǔ)，主要參與情緒加工等心理活動[22]，其功能異?？赡苁且钟舭Y的病理生理機制之一[23]。本研究的結(jié)果提示默認網(wǎng)絡(luò)中的后扣帶回區(qū)域，以及和內(nèi)側(cè)前額葉非常接近的區(qū)域左側(cè)腹外側(cè)前額葉的基線低頻振幅Z值越高，則rTMS的療效越好，進一步支持了默認網(wǎng)絡(luò)在抑郁癥的治療機制中的重要性。

既往視覺辨認網(wǎng)絡(luò)和抑郁癥的相關(guān)性報道并不多，有少量研究也發(fā)現(xiàn)了梭狀回和抑郁癥的相關(guān)性。ELEONORA等[24]基于磁共振數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)同廣泛性焦慮障礙和健康對照組相比，抑郁癥患者顯示出右側(cè)梭形回體積和面積缺損。AI等[25]基于功能磁共振數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥伴自殺未遂組的患者相較于對照組在面部表情處理過程中的雙側(cè)梭狀回活性更低，認為梭狀回活性的改變可能與自殺相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MRI對從未罹患過抑郁的女兒進行掃描，其中28例被試者的母親存在反復抑郁和36例從未有抑郁癥狀。與后者相比，母親存在反復抑郁的女性被試者在右側(cè)梭形回的皮質(zhì)灰質(zhì)明顯較薄，可能是抑郁癥最強的預測因素之一[26]。而本研究結(jié)果也支持了梭狀回在基線狀態(tài)的功能連接密度Z值越高，可能預測了rTMS的抗抑郁療效越好。

rTMS治療抑郁癥患者時，常用的刺激靶點區(qū)域為DLPFC。雖然該區(qū)域是一個較好的具有可行性的刺激靶點，但本研究并未發(fā)現(xiàn)DLPFC的ALFF或者FCD可以顯著預測rTMS的治療效應(yīng)，提示從這兩個指標反應(yīng)出來的DLPFC區(qū)域的功能狀態(tài)不會影響到rTMS的療效，可能還需要結(jié)合其他的影像指標來分析。

該研究也存在不足。首先，患者的入組標準較為嚴苛，為“未治療”的抑郁癥患者，其目的是為了排除既往的治療方式可能對腦功能產(chǎn)生的影像，但rTMS通常并非首發(fā)抑郁癥患者的一線推薦的治療方式，因此可能會耽誤患者及時進行藥物治療的時間，本研究在充分和患者溝通的基礎(chǔ)上，也尊重患者有隨時退組的意愿。同時，該研究樣本量較小，缺乏陰性對照組，不能排除rTMS的抗抑郁作用可能包含了安慰劑效應(yīng)，可能會影響到相關(guān)分析結(jié)果的解讀。因此，后續(xù)還需要有陰性對照且更大樣本量的研究進一步驗證以上結(jié)果，并繼續(xù)探索rTMS抗抑郁效應(yīng)的預測和治療機制。