藺 莉，閆小寧，李文彬，趙一丁

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

白癜風是一種常見的皮膚病，以皮膚、黏膜色素脫失為主要特征[1]。中醫(yī)認為其病因病機主要在于氣血失和、脈絡瘀阻，是由于肝、脾和腎三臟失調(diào)而致氣血不和,兼因風邪襲腠,搏于肌膚,或虛或瘀,以致肌膚不得氣血榮養(yǎng)而發(fā)病[2]。西醫(yī)對其發(fā)病機制未有明確認識，普遍認為其發(fā)病原因可能與神經(jīng)、內(nèi)分泌、遺傳、細胞毒性、氧化應激、自身免疫和生化等因素有關[3]。中醫(yī)常見的治療方法有酊劑、霜劑、散劑外擦、中藥外洗、針刺、刮痧、拔罐、灸法、穴位埋線與自血療法等；除此之外，西醫(yī)還常用口服糖皮質(zhì)激素等藥物、光療、自體皮膚移植與外科手術等方法治療白癜風[4]。毫火針治療白癜風屬中醫(yī)針刺療法的一種，目前已有許多研究表明，毫火針治療白癜風及改善患者生活質(zhì)量具有明顯臨床療效，但仍未有相應的系統(tǒng)評價[5]。本研究通過對毫火針治療白癜風的臨床療效進行Meta分析，為毫火針治療白癜風提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library和EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索時限設置為從建庫起至2019年12月。采取自由詞和主題詞的方式,中文檢索以“白癜風”“白駁風”“毫火針”“隨機”為關鍵詞進行組合搜索。英文檢索以“Vitiligo”“Filiform needle”“Random”為關鍵詞。

1.2 納入標準

1.2.1 文獻研究類型 包含治療組與對照組的隨機對照試驗，已獲得明確評價結果,無論是否采用盲法。

1.2.2 干預措施 試驗組采用單用毫火針或以毫火針為主治療,對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.3 研究對象 明確診斷為白癜風的患者，不限年齡、性別。

1.2.4 療效指標 臨床療效，隨訪與不良反應。

1.3 排除標準

①不相關文獻；②非臨床研究(動物實驗、綜述和經(jīng)驗類等)；③非隨機對照研究；④治療組非毫火針治療方法；⑤重復文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取

依據(jù)納入與排除標準，由2名研究者獨立篩選文獻，提取數(shù)據(jù)，交叉核對，并對文獻質(zhì)量進行考核，存在分歧時由第三方介入討論并作出決定。提取內(nèi)容包括：作者姓名、文獻發(fā)表時間、總病例數(shù)、論文類型、對照方法、干預措施、療程、療效評價指標與不良事件等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚風險評價標準進行文獻質(zhì)量評價。偏倚風險評價標準包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法(受試者、研究者、結局評價者)、數(shù)據(jù)的不完整性、選擇性報告及其他偏倚，根據(jù)以上指標將結果表示為低風險、不清楚和高風險。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3軟件, 把所收集數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析并根據(jù)異質(zhì)性是否存在選擇隨機效應模型或固定效應模型,異質(zhì)性較大時采用Stata15軟件進行敏感性分析，并以RR(95%CI)為統(tǒng)計量, 通過漏斗圖分析判斷研究是否有偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索所得文獻共有89篇，使用NoteExpress軟件篩除重復文獻48篇，在經(jīng)過閱讀題目、摘要后排除綜述類和動物實驗類文獻15篇；再通過閱讀全文后篩除對照不符合、指標不全等不符合納入標準的文獻16篇，最終可納入Meta分析文獻共10篇[6-15]，其中英文文獻1篇。納入文獻共有10個RCT，包括1 156名患者，其中治療組581名，試驗組575名。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究特征

在最終納入的10篇文獻中，5篇采用毫火針+光療法(308/NB-UVB)，2篇采用毫火針+他克莫司軟膏，2篇采用毫火針+他克莫司+光療，1篇文獻采用毫火針+中藥白靈片+光療，樣本量最大402例、最小40例，研究對象均為中國患者，研究可行性較高，如表1所示。

表1 納入研究特征

2.3 納入研究方法質(zhì)量學評價

納入研究中，根據(jù)Cochrane Review Handbook 5.2對納入文獻進行方法質(zhì)量學評價，10篇文章均提到隨機分組，僅有1篇說明隨機方法[7]，納入文獻均未提及盲法，3篇文章提到隨訪，具體風險評估如圖2～3所示。

圖2 偏倚風險分析

圖3 偏倚風險總結

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率分析 納入10篇RCT的對照組及試驗組的總有效率,進行異質(zhì)性檢驗,如圖4,結果P=0.54,I2=0%,表示各研究之間存在的統(tǒng)計學及臨床異質(zhì)性不明顯，因此采用固定效應模型進行合并效應量，結果顯示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01,說明試驗組與對照組之間總有效率的差異具有統(tǒng)計學意義，即說明毫火針對白癜風的治療效果優(yōu)于對照組常規(guī)治療。并用Stata15軟件進行敏感性分析,如圖5，說明剔除任一文獻置信區(qū)間并無明顯改變，提示研究結果比較穩(wěn)定。

圖4 總有效率森林圖

圖5 敏感性分析

2.4.2 亞組分析 由于納入文獻的干預方式不同及干預對照的療程有差異，根據(jù)其試驗組干預實施方式將文獻分為亞組1(毫火針+光療)、亞組2(毫火針+西藥他克莫司)及亞組3(毫火針+他克莫司+光療)。并繪制森林圖，如圖6所示，亞組1(毫火針+光療組)P=0.19,I2=33%,亞組2(毫火針+西藥他克莫司)P=0.84,I2=0,亞組3(毫火針+他克莫司+光療)P=0.64,I2=0,各亞組均P>0.10,I2均<50%,表明各亞組研究間異質(zhì)性不明顯。采用固定效應模型合并效應量后，亞組1:RR=1.28,95%CI[1.19,1.38],Z=6.54,P<0.000 01;亞組2:RR=1.34,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亞組3：RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;總體：RR= 1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01；各亞組間治療組有效率均高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義。

圖6 亞組分析森林圖(干預方式)

依據(jù)療程不同將10篇RCT分為亞組4(療程<15周)及亞組5(療程>15周),進行亞組分析并繪制森林圖，如圖7所示，亞組4(療程<15周)P=0.65,I2=33%, 亞組5(療程>15周)P=0.22,I2=31%,各亞組均P>0.10,I2均<50%,各亞組間異質(zhì)性較小。采用固定效應模型合并效應量后，亞組4:RR=1.28,95%CI[1.15,1.42],Z=4.57,P<0.000 01;亞組5:RR=1.30,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亞組3:RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;總體：RR=1.29,95%CI[1.19,1.42],Z=6.04,P<0.000 01；各亞組間治療組有效率均高于對照組,且均具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。

圖7 亞組分析森林圖(療程)

2.4.3 偏倚分析 將納入的10篇研究的總有效率進行統(tǒng)計,依據(jù)數(shù)據(jù)繪制漏斗圖，漏斗圖顯示左右不對稱不明顯,見圖8。為了進一步明確文獻發(fā)表的偏倚數(shù)據(jù)，采用stata軟件進行begg和egger檢測，begg檢測P=0.283；egger檢測P=0.12(均>0.05),說明研究無明顯偏倚。

圖8 總有效率漏斗圖

2.5 安全性分析

共有9篇文獻提及對治療時不良反應事件進行檢測，其中8篇對治療組及對照組不良事件進行詳細報道。Sun Lu-Lu等對患者進行不良反應監(jiān)測顯示患者在治療過程中不同程度出現(xiàn)可耐受燒灼疼痛感，觀察共6例患者因疼痛、瘙癢等不良反應而中止治療，1例患者毫火針治療后出現(xiàn)皮膚感染涂用紅霉素緩解。對照組14例出現(xiàn)瘙癢、水泡，48 h內(nèi)緩解；李慧等人監(jiān)測顯示治療組7例出現(xiàn)可耐受性紅斑、瘙癢，對照組出現(xiàn)5例光照不良反應減量后緩解，兩組差異無統(tǒng)計學意義；許傳勤等人監(jiān)測120例患者中治療組3例患者出現(xiàn)水皰，對照組2例；楊敏等人監(jiān)測治療組2例不良反應，觀察組無不良反應事件。俞春娣等人監(jiān)測兩組患者均無嚴重不良反應；謝紅亮等研究中的治療組有1例因毫火針治療后24 h內(nèi)沾水而出現(xiàn)紅腫，外用莫匹羅星痊愈；陳高飛等的監(jiān)測中，治療組出現(xiàn)不良反應1例，觀察組不良反應8例，差異有統(tǒng)計學意義；周榮新等研究監(jiān)測到治療組3例、對照組5例NB-UVB光療后，均出現(xiàn)紅腫等不良反應事件，減小照射劑量后消失。根據(jù)8個rct不良反應事件采用隨機效應模型進行分析，并繪制森林圖結果RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87,結果顯示毫火針治療白癜風比其他常規(guī)治療安全性高的說法不夠確切，差異無統(tǒng)計學意義。但異質(zhì)性較高可能與樣本量較小及文獻質(zhì)量不高有關見圖9。

圖9 不良反應森林圖

2.6 隨訪情況

10篇RCT 中共有4篇文獻進行了隨訪，其中1篇提出隨訪未標明結果；楊敏等人對患者進行隨訪1月后試驗組及對照組皆無復發(fā)，許傳勤等人對試驗組和對照組患者隨訪3個月亦無復發(fā)，考慮與樣本量較小、隨訪時間較短有關；孫璐璐等對患者隨訪1年，每3個月隨訪1次，結果顯示患者生成色素無退去，部分患者停止治療后白斑面積仍有縮小。

3 討論

毫火針是一種治療白癜風的新方法,具有高效便捷、價格低廉和安全性高等優(yōu)點[16]。在整體方面可通過局部刺激和整體經(jīng)絡的傳導感應,能夠調(diào)節(jié)人體的氣血、津液、陰陽和氣機,既能恢復人體臟腑功能,又能促進陰陽平衡；在局部方面,具有溫通經(jīng)絡,加速局部氣血運行,改善人體微循環(huán),使瘀結得消、寒濕得散、熱毒得瀉和疼痛得除[17-18]。從現(xiàn)代醫(yī)學角度而言,毫火針能對人體多個系統(tǒng)產(chǎn)生功能調(diào)整作用,增強機體免疫功能,促進新陳代謝與細胞修復[19]。其見效快、療程短、操作簡單、費用低廉、副作用小及可操作性強[20]。毫火針是劉恩明教授在2005年由俄羅斯傳入中國，此后逐漸在國際上獲得廣泛認可[21]。劉恩明教授在“火針貴于針細而刺深”理念基礎上把古老火針改良、創(chuàng)新生成的一種纖細的火針[22]，將熱能送入體內(nèi)，通過內(nèi)熱效應“以火之力”疏通經(jīng)絡、平衡陰陽，達到治療疾病的目的[23]。

白癜風病變部位在于皮膚,由于內(nèi)服藥物一般療程長、收效慢且治愈率較低,因而臨床常采用中醫(yī)外治的方法[24]。中醫(yī)外治法具有直達病所、簡便易行和副作用小的特點。毫火針是治療白癜風常用的中醫(yī)有效外治法之一，臨床上常采用毫火針聯(lián)合中藥、毫火針聯(lián)合艾灸、毫火針聯(lián)合光療及毫火針聯(lián)合外用藥物等治療白癜風，均有一定療效，中醫(yī)學認為毫火針可刺激人體整體經(jīng)氣,調(diào)節(jié)臟腑功能,使經(jīng)絡通、氣血行,扶助正氣,使正氣存內(nèi)、邪不可干;能促進局部氣血通暢。臨床實踐證明,毫火針具有溫通之法[25]，可刺激局部皮膚,擴張毛細血管,加快血液循環(huán),促進白斑部營養(yǎng)物質(zhì)的供給,激發(fā)酪氨酸酶活性,促進黑色素的產(chǎn)生,從而達到有效治療白癜風的目的[26]。

近年來，白癜風臨床治療的相關文獻較多，但是對其療效進行系統(tǒng)評價仍較少，本研究通過對毫火針治療白癜風的隨機對照文獻進行篩選，對符合要求的隨機對照試驗進行Meta分析，結果從總有效率及安全性方面毫火針輔助治療白癜風與西醫(yī)常規(guī)治療進行對比，通過對總有效率進行分析，結果顯示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01, 說明毫火針治療白癜風組明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組，且具有統(tǒng)計學意義，為進一步證實結論可靠性分別根據(jù)干預措施與治療療程兩方面進行亞組分析，結果進一步確切了毫火針治療白癜風效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療的結論，且對10篇文獻進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示各研究間并無明顯偏倚。通過對兩組的安全性進行分析，結果顯示RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87，說明毫火針組的安全性明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療組的結論并不確切，考慮與納入文獻質(zhì)量低有關且需進一步證明，隨訪結果顯示復發(fā)率較低，治療時不良反應事件較少，安全有效?？蔀楹粱疳樦委煱遵帮L提供循證支持，但是本研究亦存在一些不足之處，臨床關于毫火針治療白癜風的隨機對照試驗較少，本次納入研究且多數(shù)為單中心樣本量較少，文獻均未提及盲法、具體的隨機方式及隱藏分組等。文獻質(zhì)量參差不齊可對數(shù)據(jù)及指標的準確提取造成一定影響，且最終納入研究的對象均為中國患者，敏感性分析提示可能存在偏倚。因此本研究僅為毫火針對白癜風的治療提供一定支持，今后仍需更多大樣本、多中心和高質(zhì)量隨機對照文獻來進行評估。