向逸冰 ，于慶生 ，2，潘晉方 ，2，沈毅 ，2，張琦 ，2，王振 ，2，黃龍 ，2

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)外科研究所 安徽合肥 230031

肝 豆 狀 核 變 性（hepatolenticular degenerationHLD），又稱威爾遜?。╓ilson's disease），被命名于1912年[1]。HLD屬單基因常染色體隱性遺傳疾病[2]。時(shí)下有效的西醫(yī)治療方法包括：（1）藥物療法：包含螯合療法和鋅鹽，以及類似四硫代鉬酸鹽的新型藥物[3]。（2）手術(shù)療法：肝移植手術(shù)可以在挽救患者生命的同時(shí)，調(diào)節(jié)肝功能，以及消減門脈高壓[4]等癥狀。我院主要采用以脾切除術(shù)來糾正其引起的門靜脈系統(tǒng)高壓，出血，腹水等癥狀。然而脾切除術(shù)后易產(chǎn)生門靜脈系統(tǒng)血栓[5]，可促使腸道血液回流受阻，入肝血液減少，可能進(jìn)一步導(dǎo)致腸道部位淤血水腫、缺血壞死和肝缺血、衰竭，嚴(yán)重者危機(jī)生命。據(jù)研究報(bào)道脾切除術(shù)后形成PVST的因素包括：門靜脈內(nèi)徑寬度增寬引起的血液流速緩慢、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)膜壁的損傷等。[6-7]本文通過收集2010-2018年安徽省中醫(yī)院普外科收治的HLD合并脾大脾亢患者行脾切除術(shù)后的臨床資料，研究造成脾切除術(shù)后PVST的因素，為脾切除術(shù)后預(yù)防和治療患者PVST的產(chǎn)生提供臨床依據(jù)。

資料與方法

1 資料來源

回顧性分析安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外一科2010年3月-2018年6月共計(jì)387例HLD合并脾大脾亢行脾切除術(shù)的患者，男213例，女174例，發(fā)病年齡6～63歲，肝功能Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)274例，B級(jí)113例，凝血因子、術(shù)前超聲測量門靜脈寬、術(shù)后第1天、7天、14天監(jiān)測患者的血常規(guī)（PLT），肝功能（膽紅素，白蛋白）。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 HLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有錐體外系癥狀或肝病癥狀，角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）陽性，檢測得血清銅藍(lán)蛋白低于正常值、24小時(shí)尿銅 ＞100μg或肝銅 ＞250μg/g（肝干重）。[8]

2.2 肝功能Child分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 以肝性腦病，腹水量，血清膽紅素，血清白蛋白，凝血酶原時(shí)間五項(xiàng)值的異常程度按輕中重1，2，3計(jì)分。其中A級(jí)為 5～6分，手術(shù)危險(xiǎn)度??；B級(jí)為 7～9 分，手術(shù)危險(xiǎn)度中等；C級(jí)為 10～15 分，手術(shù)危險(xiǎn)度大。[9]

2.3 PVST診斷標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)字彩色多普勒超聲波診斷儀能夠即時(shí)提示患者是否有門靜脈血栓形成。彩超下可見：血栓形成部位出現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑的異常變寬，并可通過超聲探達(dá)PVST周圍的管腔內(nèi)及門靜脈系統(tǒng)黏連的管壁上出現(xiàn)團(tuán)塊狀低回聲。[10]

3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為HLD合并脾大脾亢且無其他并發(fā)癥行脾切除術(shù)的患者。②Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肝硬化、上消化道出血、外傷性脾破裂、腫瘤、慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石等其他并發(fā)癥者，不參與此次研究范圍。

4 治療方法

4.1 術(shù)前準(zhǔn)備 ①驅(qū)銅方法：應(yīng)用青霉胺或二硫基丙磺酸鈉驅(qū)銅6個(gè)療程（每個(gè)療程分為6天排銅+2天補(bǔ)鈣補(bǔ)鋅）[11-12]?；A(chǔ)護(hù)肝方法：予極化液、支鏈氨基酸等保肝藥，依據(jù)肝功能情況再判定是否需要運(yùn)用異甘草酸鎂、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和門冬氨酸鳥氨酸之類藥品。②凝血功能：術(shù)前1周予補(bǔ)充維生素K1，依據(jù)患者情況判斷是否使用血漿進(jìn)一步調(diào)節(jié)凝血功能趨近正常水平，若仍未糾正其凝血功能，術(shù)前30min予靜注凝血酶原復(fù)合物300~500單位。

4.2 麻醉和手術(shù)方法 兩組病人均采用氣管插管靜脈復(fù)合麻醉下行精準(zhǔn)脾切除術(shù)。首先結(jié)扎脾動(dòng)脈，利用脾血回輸技術(shù)使脾臟維持在無血狀態(tài)下；其次在此形態(tài)下一一結(jié)扎脾臟2~3級(jí)血管，最后切除創(chuàng)面止血和漿膜化縫合。

4.3 術(shù)后處理及血栓的預(yù)防和治療方法 ①術(shù)后常規(guī)予以抗感染、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、止血等對癥處理。②當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞350×10/L彩超未發(fā)現(xiàn)門靜脈系統(tǒng)血栓形成，給予健脾活血方（黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、生地、川芎、白芍、桃仁、紅花各10克），煎湯200ml，分上下午2次口服。③術(shù)后動(dòng)態(tài)血小板計(jì)數(shù)和門靜脈系統(tǒng)彩超監(jiān)測，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞500×10/L或彩超發(fā)現(xiàn)門靜脈系統(tǒng)血栓形成，除給予健脾活血方口服，并根據(jù)血栓情況給予阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、低分子肝素等藥物祛聚、抗凝防治。

5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

5.1 PVST形成 于術(shù)前、術(shù)后第7、14天，數(shù)字彩色超聲波診斷儀（Prosound α6），或螺旋CT儀（SomAToM Emotion 16）專人檢測門靜脈寬度以及門靜脈主干及其支系、腸系膜上下靜脈、脾靜脈是否有血栓存在。

5.2 門靜脈內(nèi)徑 術(shù)前通過螺旋CT儀（SomAToM Emotion 16）專人檢測門靜脈寬度。

5.3 血小板變化 于術(shù)前、術(shù)后第1、7、14天清晨6：00空腹抽取周圍靜脈血2ml，全自動(dòng)血球儀（XN-9000型，Sysmex公司）庫爾特法檢測。

6 統(tǒng)計(jì)方法

SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，若符合正太分布且方差齊，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合，則使用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2010-2018年脾亢患者脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生情況

2010至2018年HLD合并脾大脾亢患者脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生率總體呈線性增長趨勢，在2010年血栓發(fā)生率出現(xiàn)最低值，在2018年血栓發(fā)生率出現(xiàn)峰值。見圖1。

2 PVST形成與病人性別和年齡的關(guān)系

兩組患者的年齡、性別相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均不是PVST形成的影響因素（P＞0.05）。兩組患者的肝功能分級(jí)A、B相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不是脾切除術(shù)后PVST形成的影響因素（P＞0.05）。見表1。

圖1 2010-2018年HLD合并脾大脾亢患者脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生率趨勢

表1 2組基線資料比較

3 PVST形成與肝功能的關(guān)系

兩組患者的肝功能分級(jí)A、B相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不是脾切除術(shù)后PVST形成的影響因素（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能分級(jí)的比較

4 PVST的形成與血小板的關(guān)系

兩組患者的PLT表達(dá)情況在術(shù)前及術(shù)后1天相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均不是PVST形成的影響因素（P＞0.05）；兩組患者的PLT在術(shù)后第7天及術(shù)后14天相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均是PVST形成的影響因素（P＜0.05）。見表 3。

5 PVST形成與門靜脈寬度的關(guān)系

兩組患者術(shù)前測量的門靜脈寬度相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是PVST形成的影響因素（P=0＜0.01）。見表4。

表3 兩組PLT的比較（） ×109/L

表3 兩組PLT的比較（） ×109/L

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后7天 術(shù)后14天PVST 組 173 49.76±29.96 162.88±79.45 421.40±203.49 560.66±208.77非 PVST 組 214 49.56±35.54 155.74±87.69 376.42±180.33 487.14±283.21 P 0.953 0.404 0.02 0.005

表4 兩組門靜脈寬度比較（mm，）

表4 兩組門靜脈寬度比較（mm，）

組別 例數(shù) 門靜脈寬度PVST組 173 14.02±2.87非PVST組 214 12.85±2.58 P 0

討 論

HLD的病人因銅代謝障礙并沉積于肝臟，并發(fā)癥包括肝硬化、門靜脈高壓，繼發(fā)性脾大和脾功能亢進(jìn)。同時(shí)，HLD是隱性遺傳性疾病，患者需要終生驅(qū)銅才能維系生命，長期治療下才有可能獲得和常人相仿的壽命、生活水平和生活質(zhì)量[13]。但青霉胺、二巰基丁二酸鈉作為現(xiàn)行主要的驅(qū)銅藥品都會(huì)影響骨髓功能，是PLT和白細(xì)胞減少根本原因，會(huì)嚴(yán)重影響驅(qū)銅效果，拖延疾病的治療威脅病人的生命。此時(shí)，進(jìn)行脾切除手術(shù)實(shí)為必須。

EDS術(shù)后易發(fā)生PVST，若不及時(shí)對此實(shí)施有效干預(yù)措施，可進(jìn)一步造成血管扭曲擴(kuò)張、破裂出血或引發(fā)肝功能異常，進(jìn)而造成肝臟缺血、衰竭[14]。所以術(shù)后必須及時(shí)對肝功能指標(biāo)和進(jìn)行影像學(xué)檢查，對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥做出早期預(yù)防和治療，一旦發(fā)現(xiàn)PVST產(chǎn)生及時(shí)施治。本文統(tǒng)計(jì)出PVST的發(fā)生率高達(dá)44.7%。如此高發(fā)生率的原因及其意義，主要原因是由于我院在患者術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后都對其實(shí)施了精細(xì)的監(jiān)測和干預(yù)，造成EDS術(shù)后PVST的檢出率高于其他文獻(xiàn)報(bào)道。本文研究表明，術(shù)后第7、14天大部分患者肝功能水平趨于正常，PLT于術(shù)后第七天升高至峰值，凝血功能異常，加以術(shù)后門靜脈血液流速減慢，血液對血管壁沖刷效率降低，使血管壁上的淤積物更難以清除。同時(shí)，門靜脈系統(tǒng)壓力增高引起的門靜脈內(nèi)徑寬度增大，也是血栓形成因素之一。

治療上本研究組當(dāng)發(fā)現(xiàn)PLT值超正常值（＞350×109/L），即使未檢測到PVST也無D-二聚體異常升高，就應(yīng)采取適當(dāng)預(yù)防措施，常予以健脾活血中藥口服；當(dāng)PLT嚴(yán)重升高（＞500×109/L），或 D-二聚體異常升高，標(biāo)志著患者體內(nèi)呈纖溶亢進(jìn)以及高凝狀態(tài)[15]，可影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)PVST形成，予低分子肝素干預(yù)；若影像學(xué)檢測已明確診斷為PVST，立將低分子肝素聯(lián)合尿激酶等處理納入治療方案。所以對于脾切除術(shù)后PLT升高者，因做到未病先防，防治結(jié)合。

綜上所述，影響單純性HLD合并脾大脾亢的病人在行脾切除術(shù)后PVST形成的因素較為復(fù)雜，非某一單一因素決定形成，術(shù)前彩超測量門靜脈寬度和術(shù)后對PVST形成的影像學(xué)監(jiān)測以及血常規(guī)、肝功能的定期檢查能夠?yàn)镻VST預(yù)防和治療形成提供重要的參考依據(jù)。