王康，曾凡，盧敏，廖懷章

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長(zhǎng)沙 410007

3 邵陽(yáng)正大骨傷科醫(yī)院 湖南邵陽(yáng) 422900

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一種常見(jiàn)骨病，它的病變主要涉及關(guān)節(jié)軟骨退變、破壞以及骨質(zhì)的增生，使膝關(guān)節(jié)力線逐漸改變，最終導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，甚至活動(dòng)受限，畸形。通過(guò)多項(xiàng)研究，KOA在全球的發(fā)病率接近4%[1]，超過(guò)60歲的人群發(fā)病率接近35%，且不斷處于上升趨勢(shì)[2]。目前研究認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子有密切關(guān)系[3]。所以如何在治療中控制并降低炎性因子成為了目前治療此病的中重要方法。獨(dú)活寄生湯有補(bǔ)肝腎、祛除濕、補(bǔ)氣血、止痹痛之功，在臨床中應(yīng)用廣泛且證實(shí)對(duì)KOA的治療有一定效果，同時(shí)也有研究證實(shí)獨(dú)活寄生湯對(duì)于降低炎癥因子有一定效果，為進(jìn)一步確認(rèn)獨(dú)活寄生湯對(duì)KOA的臨床療效及對(duì)膝關(guān)節(jié)局部炎癥因子作用效果，本文對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，為臨床提供參考依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：符合國(guó)內(nèi)外指南，確診為KOA患者；②研究類(lèi)型：必須為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；③干預(yù)措施：治療組干預(yù)措施為單獨(dú)使用獨(dú)活寄生湯或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯；對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo)：包含總體有效率、關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP至少一項(xiàng)為測(cè)量指標(biāo)。

2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效標(biāo)準(zhǔn)不明確；②非RCT；③數(shù)據(jù)相同卻多次發(fā)表的文獻(xiàn)；④非人類(lèi)在體實(shí)驗(yàn)；⑤綜述、會(huì)議記錄、畢業(yè)論文、護(hù)理記錄、個(gè)案或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)等；⑥實(shí)驗(yàn)方法不恰當(dāng)；⑦非關(guān)節(jié)液檢測(cè)指標(biāo)。

3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、pubmed、Cochrane Library6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，以“獨(dú)活寄生湯”“骨關(guān)節(jié)炎，膝”“因子”檢索詞單獨(dú)或組合使用檢索。時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間直至2020年04月05日，為了增加搜索范圍，沒(méi)有對(duì)日期和人口及證型施加限制。pubmed檢索策略方法如圖1所示。

4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)分

2名研究人員獨(dú)立地進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，并對(duì)所查文獻(xiàn)進(jìn)行查重、核實(shí)，然后閱讀摘要和正文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)采納符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)淘汰不達(dá)標(biāo)的文獻(xiàn)，最后評(píng)價(jià)結(jié)果由2位研究者交叉篩查，由第三和第四名研究者協(xié)助解決存在分歧的文章。研究提取的信息包括：①納入文獻(xiàn)基本情況；②研究對(duì)象的特征；③結(jié)局指標(biāo)等。選擇總分為7分的Jadad量表，根據(jù)納入的隨機(jī)對(duì)照的方式、是否分配隱藏、盲法的使用情況、數(shù)據(jù)的完整性4個(gè)方面評(píng)分。（≤3分判定為低質(zhì)量，＞3分判定為高質(zhì)量）

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究分析統(tǒng)計(jì)得來(lái)的數(shù)據(jù)分為二分量資料和連續(xù)型資料兩大類(lèi)，根據(jù)類(lèi)別的不同分別用危險(xiǎn)比（OR）、均數(shù)差（MD）對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，CI效應(yīng)值選擇95%。選用異質(zhì)性指數(shù)I2指數(shù)表示各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性大小，I2≤50%意味著納入的研究同質(zhì)性較好，此時(shí)選用固定效應(yīng)模型對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析；反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)總體異質(zhì)性較大時(shí)，通過(guò)軟件進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。本次研究由Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

圖1 pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略示意圖

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初次檢索出的文獻(xiàn)共340篇，經(jīng)過(guò)Endnote軟件去重后有251篇再次審核，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要后排除：綜述、非人類(lèi)在體實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄、護(hù)理記錄、個(gè)案或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)、研究結(jié)論數(shù)據(jù)不一致等文獻(xiàn)，共獲得獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎對(duì)炎癥因子影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)30文獻(xiàn)。閱讀全文后，根據(jù)限定的研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終決定納入的文獻(xiàn)共16篇，全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)檢索流程圖

2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的16項(xiàng)[4-19]研究均為RCT，共1432例被納入研究，其中實(shí)驗(yàn)組合計(jì)719例，對(duì)照組合計(jì)713例。在臨床療效研究在臨床療效判定上主要以總體有效率、關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP5個(gè)指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效分級(jí)包括臨床治愈、顯效、有效和無(wú)效4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，總體有效率作為結(jié)局指標(biāo)包括臨床治愈率、顯效率及有效率3者之和。納入的研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次分析采用改進(jìn)版Jadad評(píng)分量表（≤3分為判定為低質(zhì)量，大于3分判定為高質(zhì)量），對(duì)納入的16項(xiàng)研究[4-19]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)估，評(píng)估結(jié)果顯示：16項(xiàng)研究報(bào)告均為低質(zhì)量研究，9 項(xiàng)研究[4，6-8，11，15-18]得3 分，余下 7 項(xiàng)研究[5，9，10，12-14，19]得分為 2 分。7 項(xiàng)研究[4，6，7，11，15，17，18]運(yùn)用了隨機(jī)數(shù)字表法，1 項(xiàng)研究[8]運(yùn)用隨機(jī)抽簽法，1項(xiàng)研究[16]運(yùn)用投硬幣法，其余7項(xiàng)研究[16]實(shí)驗(yàn)只提及隨機(jī)字樣。所有研究數(shù)據(jù)完整。但以上文獻(xiàn)均未將原始數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，只能通過(guò)研究者得總結(jié)報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)，使分析存在信息偏倚的可能。由于所有文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)告研究人員及受試人員施盲情況，導(dǎo)致實(shí)施性偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，但以上研究是目前所能檢索到的相對(duì)質(zhì)量較高的文獻(xiàn)。研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖見(jiàn)圖 2，3。

表2 納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

4 干預(yù)措施比較

此16項(xiàng)[4-19]實(shí)驗(yàn)研究中，實(shí)驗(yàn)組為獨(dú)活寄生湯加減方、或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用獨(dú)活寄生湯加減方，對(duì)照組為常規(guī)治療。

5 Meta分析結(jié)果

5.1 總體有效率 納入文獻(xiàn)共 11 項(xiàng)[4，6，811-14，17-19]研究報(bào)道了總體有效率，Meta分析檢測(cè)異質(zhì)性結(jié)果為：同質(zhì)性較大（P=0.96，I2=0%）。故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組治療措施對(duì)于KOA總體有效率高于對(duì)照組 [OR=4.46，95%CI（2.88，6.92），Z=6.68，P＜0.00001]。見(jiàn)圖 4。

5.2 治療后關(guān)節(jié)液TNF-α值 納入文獻(xiàn)共15項(xiàng)[4-6，8-19]研究報(bào)道了治療后膝關(guān)節(jié)液TNF-α值，Meta分析檢測(cè)示存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=100%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析得到的結(jié)果提示：實(shí)驗(yàn)組治療措施對(duì)于降低KOA患者關(guān)節(jié)液TNF-α炎癥因子效果優(yōu)于對(duì)照組 [MD=-3.55，95%CI（-4.11，-2.99），Z=12.37，P＜0.00001]。見(jiàn)圖 5。

5.3 治療后關(guān)節(jié)液IL-1值 納入文獻(xiàn)共5項(xiàng)[5，7，10，13，16]研究報(bào)道了治療后膝關(guān)節(jié)液IL-1值，Meta分析檢測(cè)示存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=98%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析得到的結(jié)果提示：實(shí)驗(yàn)組治療措施對(duì)于降低KOA患者關(guān)節(jié)液IL-1炎癥因子效果優(yōu)于對(duì)照組 [MD=-2.62，95%CI（-3.09，-2.15），Z=10.90，P＜0.00001]。見(jiàn)圖 6。

5.4 治療后關(guān)節(jié)液IL-6值 納入文獻(xiàn)共11項(xiàng)[4，8-13，16-19]研究報(bào)道了治療后膝關(guān)節(jié)液IL-6值，Meta分析檢測(cè)示存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析得到的結(jié)果提示：實(shí)驗(yàn)組治療措施對(duì)于降低KOA患者關(guān)節(jié)液IL-6炎癥因子效果優(yōu)于對(duì) 照 組 [MD=-3.61，95%CI（-4.64，-2.59），Z=6.92，P＜0.00001]。見(jiàn)圖 7。

5.5 治療后關(guān)節(jié)液hs-CRP值 納入的研究共3項(xiàng)[6，16，17]報(bào)道了治療后膝關(guān)節(jié)液 hs-CRP 值，檢測(cè)異質(zhì)性（P=0.40，I2=0%），森林圖示同質(zhì)性大，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析得到的結(jié)果提示：兩組不良反應(yīng)率無(wú)顯著性差異 [OR=-1.59，95%CI（-2.08，-1.10），Z=6.33，P＜0.00001]。見(jiàn)圖 8。

6 安全性分析

納入的16項(xiàng)研究共4項(xiàng)研究記錄了不良反應(yīng)，其中實(shí)驗(yàn)組計(jì)入719例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，出現(xiàn)5例惡心、頭暈患者，并為對(duì)不良反應(yīng)患者進(jìn)行相對(duì)應(yīng)處理，停藥后自行緩解；713例患者被納入對(duì)照組，出現(xiàn)25例惡心、便秘，3例嘔吐伴腹痛，均未處理，停藥后自行緩解。

7 敏感性組分析

RevMan5.3軟件分析后，關(guān)節(jié)液TNF-α、IL-1、IL-6的治療后值示存在較大異質(zhì)性，對(duì)納入研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析，對(duì)結(jié)果無(wú)明顯影響，提示meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

8 發(fā)表偏倚

對(duì)最終納入超過(guò)11篇研究的總體有效率進(jìn)行繪制漏斗圖分析有無(wú)發(fā)表偏倚（見(jiàn)圖9），從漏斗圖上可以看出為兩側(cè)散在不對(duì)稱(chēng)點(diǎn)，結(jié)果圖表明納入的研究存在發(fā)表性偏倚。再結(jié)合納入研究部分樣本量小且質(zhì)量偏低。這些因素同樣是導(dǎo)致發(fā)表性偏倚的因素。

討 論

圖4 2組膝關(guān)節(jié)患者總體有效率Meta分析結(jié)果

圖5 2組膝關(guān)節(jié)患者關(guān)節(jié)液TNF-α值Meta分析結(jié)果

圖6 2組膝關(guān)節(jié)患者關(guān)節(jié)液IL-1值Meta分析結(jié)果

圖7 2組膝關(guān)節(jié)患者關(guān)節(jié)液IL-6值Meta分析結(jié)果

圖8 2組膝關(guān)節(jié)患者關(guān)節(jié)液hs-CRP值Meta分析結(jié)果

圖9 總體有效率的漏斗圖

在中醫(yī)學(xué)中，膝骨關(guān)節(jié)炎歸屬于痹癥之膝痹，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為因肝腎虧虛，伴風(fēng)寒濕邪侵襲，或因跌撲損致氣滯血瘀，邪氣結(jié)聚[20]?！秲?nèi)經(jīng)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”認(rèn)為風(fēng)寒濕邪對(duì)于KOA的發(fā)病有至關(guān)重要的作用，獨(dú)活寄生湯中防風(fēng)、秦艽具有祛風(fēng)濕之功效；肉桂通利血脈兼具祛寒；細(xì)辛辛溫發(fā)散，乃祛寒止痛之臣藥；桑寄生、牛膝、杜仲可補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨；當(dāng)歸、生地黃、川芎則養(yǎng)血活血；茯苓、黨參、甘草為補(bǔ)氣健脾，扶助正氣之佐藥，以上諸藥合用，祛邪不上正，扶正不礙邪。再通過(guò)臨床辨證加減，達(dá)到更好的臨床療效。本研究針對(duì)獨(dú)活寄生湯治療KOA的臨床療效及對(duì)其降低炎癥因子的效果進(jìn)行分析，通過(guò)多種檢索方式選擇納入研究實(shí)證的文獻(xiàn)，通過(guò)大量不同的個(gè)案研究形成證據(jù)鏈。此次Meta分析考慮異質(zhì)性的來(lái)源：1）納入研究的患者的基本特征及病程、炎癥因子的初始值、炎癥指標(biāo)計(jì)量單位有顯著差異；2）部分治療組單純使用獨(dú)活寄生湯，部分治療組使用獨(dú)活寄生湯聯(lián)合對(duì)照組。

本研究的局限性：①納入研究的質(zhì)量低，共有7項(xiàng)隨機(jī)研究未提及隨機(jī)序列分配的方法，所有研究未提及分配隱藏以及盲法從而影響結(jié)局的準(zhǔn)確性，而分配隱藏和隨機(jī)序列等試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷就讓選擇性偏倚成為高風(fēng)險(xiǎn)，與此同時(shí)，臨床治療的療效也有可能被高估[21，22]；②部分研究存在樣本量少，樣本量少得到的結(jié)果往往會(huì)與大樣本的研究有差異[23]；③納入的文獻(xiàn)都為中文文獻(xiàn)，在中國(guó)境內(nèi)具有一定的代表性，但相較于其他國(guó)家、其他人種效果如何？需要進(jìn)一步的研究證明；④臨床的結(jié)局指標(biāo)單位不統(tǒng)一。

研究展望：①研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、雙盲設(shè)計(jì)、分配方式隱藏，不斷提高研究的方法學(xué)質(zhì)量；②建立多中心多樣本的試驗(yàn)研究，提高研究的準(zhǔn)確性。

總結(jié)以上多項(xiàng)研究分析，獨(dú)活寄生湯對(duì)KOA患者有較好的臨床療效，且能降低局部炎癥，推薦臨床單獨(dú)使用或聯(lián)合用藥。由于納入研究的數(shù)量及質(zhì)量有限制，以上結(jié)論仍需開(kāi)展多中心、雙盲、隱藏分配方式以及大樣本的RCT試驗(yàn)研究。