龍云珺 卓德斌

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南長沙 410208；2.湖南省直中醫(yī)醫(yī)院腫瘤三科，湖南株洲 412000

胃癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居于肺癌、乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌之后的第五位，死亡率位列第三[1]，僅次于肺癌和肝癌。絕大多數的胃癌屬腺癌，發(fā)病隱匿，在發(fā)現之時多為中晚期，無手術治療機會，目前公認應采用以全身治療為主的綜合治療，尤以化療為主。而中醫(yī)認為胃癌的病位在胃，主要相關臟腑為脾胃，病性以本虛為主，總屬本虛標實，故治法上多以益氣健脾為主，佐以活血、散結、清熱等法。本研究對益氣健脾活血法為主的中藥聯合化療治療中晚期胃癌的療效及安全性進行 Meta 分析，以期為今后的相關臨床治療提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 各數據庫建庫至 2020年10月1日之間以益氣健脾活血法聯合化療治療中晚期胃癌的隨機對照試驗文獻。

1.1.2 研究對象 經病理或細胞學確診的胃癌患者，且臨床分期為中晚期，標準參考《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》[2]。

1.1.3 干預措施 治療組采用湯劑（以益氣健脾，活血化瘀為主要功效）聯合化療治療；對照組采用與治療組相同的單純化療方案治療，兩組的干預措施除中藥外均保持一致。

1.1.4 結局指標 ①腫瘤近期療效，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤病灶測量評價標準[3]，分為進展、穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%；②生活質量，根據卡氏評分（KPS評分）對比[3]，治療后評分較治療前增加≥10分為提高；評分增加或減少＜10分為穩(wěn)定；評分減少≥10分為降低；總有效率（%）=（提高+穩(wěn)定）/總例數×100%；③中醫(yī)證候改善總有效率，根據患者常見癥狀和體征按輕、中、重分級，參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則》2002 版[4]，并根據治療前后積分差值判斷療效，總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；④不良反應，主要觀察骨髓抑制及胃腸道反應。

1.2 排除標準

①未經病理或細胞學確診的患者和研究；②對照組未使用常規(guī)化療或同時應用安慰劑治療；③重復發(fā)表及雷同的文獻；④研究中設計方案描述不清晰，療效指標不標準或不可用，應用藥物不符合益氣健脾活血原則者；⑤動物實驗、細胞組織研究、個案報道、綜述等；⑥數據不全且無法獲取數據的文獻。

1.3 資料檢索策略

1.3.1 數據庫 中文數據庫包括中國知網（CNKI）、維 普（VIP）、萬 方；英 文 數 據 庫 包 括 Pub Med、Cochrane Library。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞為益氣健脾、益氣健脾活血、中醫(yī)、中藥、化療、中晚期胃癌、隨機對照試驗；英文檢索詞包括stomach neoplasms，middle and advanced gastric，drug therapy，Traditional Chinese Medicine，replenishing Qi to invigorate the spleen，randomized controlled trial等。檢索時間限定為從建庫至2020年10月1日。采用主題詞與自由詞結合的方式。

1.4 質量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版推薦的Cochrane偏倚風險評估工具[5]對納入的文獻進行質量評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用 Revman 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析。所有結局指標均為二分類數據，評價指標采用風險比（risk ratio，RR）及及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入的各研究間的異質性采用的異質性采用χ2檢驗，若研究間無明顯異質性（P＞0.1 和I2＜50%），采用固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索到相關文獻154篇，使用Note Express軟件進行查重，剔除重復發(fā)表后得到文獻105篇。對文獻的題目及摘要進行初篩后得到53篇文獻，閱讀全篇進行復篩后最后納入12篇[6-17]符合標準的文獻，共652例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估結果

納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 文獻風險偏倚評價

表1 納入研究的基本特征

2.4 Meta分析結果

2.4.1 腫瘤近期療效 共12項研究[6-17]報道了腫瘤近期療效指標，其中8項研究[6-9，11-14]參照WHO腫瘤病灶測量評價標準[3]，遂予納入，經檢驗研究間無明顯異質性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應模型分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.45，95%CI（1.07，1.94），P=0.01]。見圖3。

圖3 兩組患者腫瘤近期療效比較的Meta分析

2.4.2 生活質量（KPS評分） 共11項研究[7-17]報道了生活質量對比，其中4項研究[10，12，15，16]提到了總有效率，經異質性檢驗（P=0. 07，I2= 58%），研究間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，兩組間差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.43，95%CI（1.10，1.85），P=0.008]。見圖4。

圖4 兩組患者生活質量總有效率比較的Meta分析

2.4.3 中醫(yī)證候改善 共10項研究報道了中醫(yī)證候對比，6項研究[9，12-14，16，17]提到總有效率，研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.14，I2= 40%），采用固定效應模型，兩組差異有顯著統(tǒng)計學意義[RR=1.79，95%CI（1.51，2.12），P＜0.00001]。見圖5。

圖5 兩組患者中醫(yī)證候改善有效率對比的Meta分析

2.4.4 不良反應 常見的化療不良反應有骨髓抑制及消化道反應，Meta分析結果見表2。在白細胞減少和血紅蛋白減少方面，試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義；在血小板、惡心嘔吐及腹瀉方面差異則無統(tǒng)計學意義。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 以腫瘤近期療效為結局指標，比較益氣健脾活血法聯合化療與單純化療治療中晚期胃癌的8項研究進行漏斗圖分析。從繪制結果（圖 6）可以看出，圖形呈不對稱分布，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 腫瘤近期療效發(fā)表偏倚漏斗圖

表2 兩組不良反應對比的Meta分析

3 討論

本研究從4個結局指標綜合分析了益氣健脾活血法聯合化療治療中晚期胃癌的療效及安全性，結果顯示，試驗組近期療效有效率、生活質量改善情況及中醫(yī)證候改善情況均優(yōu)于對照組；在安全性方面，試驗組在白細胞減少及血紅蛋白減少方面優(yōu)于對照組，在血小板減少和消化道反應方面無明顯改善，但無反向增強作用，總體而言，益氣健脾活血法聯合化療可以提高中晚期胃癌患者腫瘤近期有效率和生活質量，改善中醫(yī)臨床癥狀，還可減少化療導致的部分毒副反應，具有一定安全性。綜上，對于中晚期胃癌患者，若符合氣虛血瘀證型，可采用以益氣健脾活血法為主的中藥聯合化療，可增強療效，尤其對使用可能導致骨髓抑制不良反應的化療方案，可配合此法，有一定減毒作用。

本研究的局限性：①本研究納入的12篇文獻均為中文文獻，可能存在發(fā)表偏倚，所有研究樣本量較小，未提及明確的樣本量估算方法，無多中心、大規(guī)模的隨機對照試驗。②納入研究的偏倚風險普遍較高，僅有3篇文獻[6，16，17]報道了隨機序列產生的方式，所有研究均未報告分配隱藏實施情況，很可能存在選擇偏倚，從而影響結果準確性。③使用的化療方案不同，可能影響結果的準確性。④納入研究均未對總生存期進行觀察，可能導致報道偏倚。

目前，越來越多的人認可中醫(yī)藥在中晚期腫瘤患者中的治療效果，尤其是在扶正固本、改善臨床癥狀及增效減毒等方面。綜上，雖然本研究存在局限性，有著一定的缺點與不足，但其結果顯示益氣健脾活血法聯合化療治療中晚期胃癌較之單純化療更有優(yōu)勢，可以提高腫瘤患者近期療效，改善生活質量，降低部分不良反應，對臨床有著一定的指導意義。