王恒 趙雪芹 劉欣欣

【摘 要】 外用膏劑是選用相宜的基質(zhì)與藥物，采用適宜工藝制成專供外用的半固體或近似固體的一類制劑。外用膏劑的種類主要包括膏藥、橡皮膏和軟膏劑。膏藥雖藥效強，但存在制作耗時長、工藝復雜、藥效不穩(wěn)定等缺點。橡皮膏雖攜帶方便但因藥效過低只能作為治療的輔料。隨著傳統(tǒng)工藝不斷改革和新技術(shù)的出現(xiàn)，人們迫切期望提升現(xiàn)有外用膏劑。軟膏劑因其獨特的便利性、多樣性和容受性進入人們視野并被多種行業(yè)所青睞。制備軟膏劑的基質(zhì)選擇，輔料添加和處方工藝對其后期臨床應(yīng)用具有重要作用。文章主要針對軟膏劑的新型基質(zhì)，制備工藝優(yōu)化倆方面進行綜述，以期為新型軟膏劑的研發(fā)提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 軟膏劑;基質(zhì)優(yōu)化;制備工藝;高效液相色譜法

Abstract：External ointment is a kind of semi-solid or nearly solid preparation specially made for external use by using suitable matrix and medicine and adopting suitable technology. Ointment refers to a semi-solid external preparation with a certain consistency， which is a semi-solid external preparation made by mixing the main drug with its suitable matrix. As a new type of external medicine， ointment can effectively combine the specific matrix with the main medicine， and has the characteristics of strong inclusiveness， convenient carrying and good efficacy. With the development of medical industry， ointments are often used in preoperative preparation and postoperative recovery. However， it is a difficult problem for ointment preparation to choose suitable matrix according to clinical needs， adopt different preparation techniques and endow ointment with unique characteristics to achieve better efficacy. In this paper， the new matrix of ointment， the optimization of preparation technology and quality control were reviewed， in order to provide theoretical reference for the research and development of new ointment.

Keywords：Ointment; Process Optimization; Quality Control; High Performance Liquid Chromatography

外用膏劑是選用相宜的基質(zhì)與藥物，采用適宜工藝制成專供外用的半固體或近似固體的一類制劑。軟膏劑指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合從而制成的具有一定稠度的半固體外用制劑，是將主藥與其適宜基質(zhì)混合而成的半固體型外用制劑。軟膏作為一種經(jīng)典的常用制劑，能夠有效將基質(zhì)本身特定與主藥相結(jié)合，具有包容性強、攜帶方便和良好發(fā)揮藥效等特性[1-2]。隨著醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展，軟膏劑經(jīng)常應(yīng)用于術(shù)前準備和術(shù)后恢復，然而，如何根據(jù)臨床需要選擇合適的基質(zhì)，采用不同的制作工藝，賦予軟膏獨特的特性以達到較好藥效的目的，是當前軟膏制劑的難題。文章主要針對軟膏劑的新型基質(zhì)、制備工藝的優(yōu)化和質(zhì)量控制三方面進行綜述，以期為新型軟膏劑的研發(fā)提供理論參考。

1 基質(zhì)選擇

軟膏是一種高粘度的外用藥物或非藥物形式的藥物療法，軟膏的藥用效果一定程度上依賴于基質(zhì)的選擇?；|(zhì)作為軟膏的載體，不僅起著承載藥物、賦予軟膏適宜的理化特性等作用，還對其質(zhì)量和療效都起著重要作用。軟膏劑常用基質(zhì)有油脂性基質(zhì)，乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。軟膏基質(zhì)取決于配方的選擇，常用的水溶性基質(zhì)包括卡波姆、聚乙二醇（PEG）等，PEG基質(zhì)具有不刺激皮膚、吸濕性強等優(yōu)點從而被多數(shù)廠家采用[3]。

1.1 透皮吸收劑的選擇 基質(zhì)軟膏治療中，皮膚表面的吸收取決于幾個因素，例如皮膚滲透性、皮膚水合程度、接觸時間、皮膚溫度、表皮損傷、皮膚酸堿度以及藥物飽和度[4]。此外，基質(zhì)自身的滲透性以及在水中的擴散性具有重要作用。皮膚的透過實驗是評價軟膏制劑透皮吸收特性的一種重要方法，包括在體實驗和離體實驗。Franz擴散池實驗是評價透皮吸收性的主流方法之一，張建明等[5]利用Franz擴散池證明采用O/W型基質(zhì)制備的氫化可的松藥物對離體大鼠皮膚具有較高的透過率。為提高軟膏使用效率，常添加透皮吸收劑。透皮吸收劑雖可促進藥物的透皮吸收，但同時對軟膏的外形及理化特性有較大的影響。常用的透皮吸收劑主要包括薄荷醇、氮酮和油酸等[4]。三七跌打軟膏處方的篩選，用體外透皮實驗考察1%～5%薄荷醇對藥物滲透的影響，發(fā)現(xiàn)3%的薄荷醇濃度最為理想[6]。氮酮作為近年來普遍的透皮吸收劑，其對皮膚本身的刺激性弱，能顯著提高親水和親油性藥物的吸收。油酸可破壞皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)進而促進藥物滲透。此外，促滲劑的適當組合也能顯著提高藥物的滲透性。

1.2 特殊基質(zhì)的選擇 隨著軟膏劑的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的軟膏基質(zhì)很難滿足特殊藥物的需求。在抗感染方面，人們發(fā)現(xiàn)植物酚類物質(zhì)具有抗菌、抗氧化和抗細菌增殖等活性。Denial M等[7]利用酚類脂質(zhì)（腰果酚）合成多種偶氮兩親物并自組裝成超分子納米結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)具有抗多重耐藥白色念珠菌的潛在抗真菌活性，另一種自組裝納米顆粒由姜黃素（一種多酚）制備的乳膏，對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。表明由可再生酚及其無水凝膠制劑合成的共聚物的一種新型軟膏基質(zhì)，可以加速愈合過程甚至可通過抗炎、抗菌膜、抗微生物和藥物遞送的多靶點作用來增強軟膏的活性。人們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)在修復皮膚損傷方面具有重要作用。眾所周知，生物活性玻璃能夠促進肉芽組織的生長，而金納米粒子能夠加速傷口愈合，包括組織再生、結(jié)締組織形成和血管生成。然而，采用生物活性玻璃和金納米粒子（AuNPs）作為軟膏基質(zhì)是否能夠增強皮膚自我修復尚屬未知。Mrza S M等[8]評估實驗大鼠模型使用生物活性玻璃（BG）和BG-AuNPs復合物的凡士林軟膏對皮膚傷口愈合的影響，發(fā)現(xiàn)其能夠促進血管增殖和傷口再生，與傳統(tǒng)的凡士林軟膏相比，這種新型的復合納米軟膏具有多種優(yōu)勢，有望成為促使傷口愈合的候選藥物。雖然，其生物活性物質(zhì)較貴，但仍然證明了生長因子功能化生物材料結(jié)合軟膏劑的可能性。傳統(tǒng)中草藥歷來是解決病原菌抗藥性的研究熱點，Loyo Casao T R等[9]通過以巴豆樹皮做成的藥物軟膏作用于白細胞介素-10敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)這種獨特的傳統(tǒng)藥物能夠促進傷口愈合，并具有抗出血和抗炎癥功能。甘草在古時便有創(chuàng)傷修復的療效，崔鑫等發(fā)現(xiàn)甘草提取物中存在對大腸桿菌生物膜抑制作用的成分，由此制成的甘草軟膏可以有效的起到抗感染的作用[10]。因此，在軟膏的制備過程中采用合適的基質(zhì)，添加不同的成分對不同的病狀能夠起到較好的治療效果。

2 軟膏劑制備及工藝優(yōu)化

2.1 基質(zhì)配方優(yōu)化 基質(zhì)中各成分比例的選擇對軟膏劑藥效釋放、經(jīng)皮吸收及質(zhì)量控制均具有重要的影響。在基質(zhì)配方的優(yōu)化中常使用正交實驗或單因素實驗法設(shè)計實驗，制定評價標準以期獲得最佳的軟膏劑。徐嬌等以硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉為可變因素設(shè)計正交試驗獲得白藜蘆醇軟膏劑的最佳配方[11]。劉思延等[12]以高溫、低溫、離心和外觀性狀為評價標準選出最佳基質(zhì)處方，并進行單因素考察，在得出的結(jié)果上采用 Box-Behnken 設(shè)計，從而確定軟膏使用 O/W 型基質(zhì)，且最佳基質(zhì)的配比單硬脂酸甘油酯∶[KG-*3/5]吐溫-80∶[KG-*3/5]白凡士林 為0.8∶[KG-*3/5]4∶[KG-*3/5]3。

2.2 制備工藝優(yōu)化 軟膏劑是有多種成分構(gòu)成的復雜體系，膏中各成分相對結(jié)合形成有效作用，軟膏劑的制備應(yīng)遵循適當?shù)挠昧亢团R床使用。傳統(tǒng)的軟膏制備通常使將水相混入油相作為基質(zhì)與主藥混合、滅菌、分裝而得，如圖1所示[13]。但隨著軟膏劑的應(yīng)用越來越多形化，人們開始針對軟膏的特性使用不同的制備工藝。D-最優(yōu)混料設(shè)計是一種可確保在總體積不變的情況下得出各個成分最佳比例的新型設(shè)計法。在整個制藥操作過程中，所有成分的均勻混合至關(guān)重要。由于混合效率低和混合器設(shè)計不當，聚集物的形成和藥物在基質(zhì)中不均勻分布是面臨的潛在挑戰(zhàn)。熱熔擠出技術(shù)（HME）是近些年剛從國外引進的藥物傳遞技術(shù)用以提高藥物的溶解度和生物利用度， HME 技術(shù)被廣泛用于固體分散體的制備，有望成為提高軟膏后期穩(wěn)定性的主要手段[14]。Bhagurkar A M等[15]利用熱熔擠出技術(shù)（HME）開發(fā)軟膏制劑發(fā)現(xiàn)通過改變HME的不同工藝參數(shù)如進料速度、螺桿速度和料筒溫度可以增加產(chǎn)品效益，減少生產(chǎn)時間。在制備軟膏的實際過程中，人們常常青睞于親水軟膏基質(zhì)。多數(shù)情況下，減小乳滴尺寸往往有助于提高軟膏的實際應(yīng)用性。離子液體技術(shù)，是一種新興軟膏制備技術(shù)，通過離子液體/酸/胺和氫鍵相互作用的平衡反應(yīng)達到增強藥物在皮膚疏水區(qū)域的吸收能力。研究[16]發(fā)現(xiàn)，采用新的藥物傳遞系統(tǒng)—離子液體透皮系統(tǒng)（ILTS），能夠成功優(yōu)化凡士林軟膏并增強了其治療炎癥的作用。此外，軟膏劑的制備還可采用研合法、熱熔法、乳化法等方法，實際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)軟膏劑的類型、制備量及設(shè)備條件選取適當?shù)姆椒ā?/p>

3 軟膏的質(zhì)量標準

軟膏劑的質(zhì)量控制需要高水平和高強度的分析支持，以確保其有效性和安全性。由于制藥業(yè)在世界范圍內(nèi)的快速發(fā)展，低成本、高效、快速的藥品質(zhì)量檢測方法具有重要價值，是目前國內(nèi)外研究的熱點問題，除了對外觀性狀、酸堿性、安全性等常規(guī)性質(zhì)檢測外， 在含量測定等方面也有創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，使軟膏劑的制備具有更加完善的控制標準。

3.1 定性方面 軟膏劑定性主要是觀察外觀形狀，黏稠度和涂展性等理化特性。復雜制劑的開發(fā)和評價具有挑戰(zhàn)性的。因此，了解它們的理化性質(zhì)至關(guān)重要，具體評價指標參照表1。深入了解軟膏的物理化學特性（流變參數(shù)、藥物含量和含量均勻性、成品軟膏中原料藥的顆粒大?。┮约绑w外藥物釋放試驗（IVRT）中的重要參考因素（膜、釋放介質(zhì)、方法比較、釋放動力學和鑒別能力）對于軟膏后期的藥效有著至關(guān)重要的作用[17]。中藥軟膏劑常用薄層分析法，薄層分析法是一種對小分子物質(zhì)快速分離和定性分析的方法，常用于軟膏劑系的定性等方面。姬濤等[18]采用甲苯 - 丙酮 （5∶[KG-*3/5]1）對青鵬軟膏進行定性分析，發(fā)現(xiàn)供試品色譜與對照藥材色譜相應(yīng)位置有相同斑點，重現(xiàn)性好。王姝倩等[19]以環(huán)已烷-甲苯-乙酸乙酯-甲酸（5∶[KG-*3/5]5∶[KG-*3/5]0.5∶[KG-*3/5]0.1）為展開劑，成功對處方中紫草與大黃進行定性分析。薄層分析法具有操作簡單、顯色標準、分析速度快等優(yōu)勢，但由于設(shè)備的局限性對大分子物質(zhì)分析能力較弱，實驗結(jié)果易產(chǎn)生偏差。此外，顯微鑒別、熒光鑒別、理化鑒別和紙層色譜等方法也常用于軟膏劑的定性分析。

3.2 定量方面 目前軟膏含量測定有多種方法，本文主要針對近紅外光譜法、紫外線分光光度法和高效液相色譜法進行論述。

3.2.1 近紅外光譜法 近紅外光譜主要用于原料測試、質(zhì)量控制和過程監(jiān)控的藥物分析。與傳統(tǒng)的分析方法相比，近紅外光譜具有檢測速度快、樣品制備少、分析成本低、遠程測量能力（使用光纖探針）以及從單一光譜預測化學和物理性質(zhì)等特點。近紅外光譜成為一種耗時少、非預處理和無損分析樣品的有效工具。Peerapattana J等[20]利用近紅外光譜定量分析親水軟膏中的α-芒果苷，準確預測極低濃度親水軟膏中的α-芒果苷含量。當然，近紅外光譜定量測定也具有一定的局限性，近紅外強度必須根據(jù)樣品的藥物特性（如濃度和片劑硬度）進行校準，并且不能給出任何其他特性的信息。

3.2.2 紫外線分光光度法 軟膏劑基質(zhì)一般由多種成分組成，含有的活性基團較多，紫外線分光光度法能夠增強其精確性。紫外線分光光度法可以結(jié)合所有物質(zhì)的特殊波長，減少樣品檢測的錯誤率。在軟膏劑含量的測定中，紫外線分光光度法不需要將軟膏各組分分離便可直接測量，避免了因基質(zhì)與主藥分離后帶來的可能性反應(yīng)。吳迪等[21]通過最大吸收波長的測定，可行性考察與標準曲線的對比，證實其在復方軟膏劑過氧苯甲酰含量的測定具有可信性。紫外線分光光度法操作簡單，靈敏度高，因而廣泛應(yīng)用于軟膏含量測定。

3.2.3 高效液相色譜法 高效液相色譜法（HBLC）是近年來最主要的方法之一，其具有高效、高速、高靈敏度、高選擇性等特點，在醫(yī)藥化工等行業(yè)中起著重要作用。近年來，已報道使用高效液相色譜法測定多種維生素制劑中泛酸鈣和其他維生素，Havlíková等[22]利用HBLC在214 nm處使用分析柱Hypersil ODS進行紫外檢測，用于泛酸鈣和外用乳膏中存在的兩種防腐劑的分離和測定。師桂英等[23]利用高效液相色譜法，色譜柱為Inertsil ODS-3 C18，流動相為以0.05%甲酸水溶液：乙腈（30∶[KG-*3/5]70），測出紫草軟膏中主要成分左旋紫草素以及β，β′-二甲基丙烯酰阿卡寧以及其含量，為紫草軟膏日后質(zhì)量評價標準提供可行性方案。梁存軍等[24]利用HPLC以乙腈-0.1%磷酸（3∶[KG-*3/5]97）為流動相實現(xiàn)了鹽酸麻黃堿的良好分離。Johnston S E等[25]設(shè)計一種反向高效液相色譜法（re-HBLC），該法可以分離和準確定量溴化二苯醚、氯甲酚等已知BD降解物和相關(guān)雜質(zhì)功效，以及應(yīng)用于潛在的包裝濾出物。Solon等[26]基于三水平全因子設(shè)計的響應(yīng)面方法建立并驗證了一種超高效液相色譜法（UHPLC）發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)方法相比，該方法在藥物質(zhì)量控制的開發(fā)、柱平衡、方法驗證和常規(guī)程序方面更加經(jīng)濟方便。HPLC色譜柱往往能循環(huán)利用且具有實驗樣品不易損壞，易于回收等優(yōu)點，但由于具有典型的“柱外反應(yīng)”，且存在器械維修保養(yǎng)等一系列問題，因此，在際應(yīng)用中存在一定的局限性。

3.3 穩(wěn)定性 軟膏劑穩(wěn)定的檢測應(yīng)以最新版藥典附錄要求為標準，并對其刺激性，顆粒大小和微生物限度等進行檢測，確保軟膏應(yīng)用期限內(nèi)的穩(wěn)定性。通常情況下，認為軟膏配方對軟膏的質(zhì)量性能指標（如顆粒大小、軟膏儲存模量等）影響較大，而工藝變量的影響較小[27]。藥量、成分、性質(zhì)、酸堿度或制備過程中膏劑自身微粒平滑被打破均能夠不同程度影響軟膏劑的穩(wěn)定性。對于混合軟膏而言，基質(zhì)的類型對軟膏的后期穩(wěn)定性具有重要影響。Onuki Y等[28]利用磁共振成像（MRI）技術(shù)對一種混合類固醇軟膏的穩(wěn)定性進行研究，成功表征了測試樣品的相分離現(xiàn)象，并證實w/o型乳膏與軟膏基質(zhì)的相容性優(yōu)于o/w型乳膏。對于軟膏劑后期性狀及吸收能力來講，活性藥物成分和賦形劑的分布同樣起著至關(guān)重要的作用。合理的調(diào)整可以使軟膏表現(xiàn)出明顯不同于原始制劑的藥物特性，這種特性可以幫助人們更快的達到理想的療效。如何監(jiān)控并控制這類活性物質(zhì)的含量以達到人們的治療需要，Yoshihisa Y等[29]團隊研究顯示：在乳化狀態(tài)下使用近紅外光譜和多重光散射方法進行評估軟膏的物理穩(wěn)定性與賦形劑和藥物活性物質(zhì)存在的關(guān)系，評價了類肝素油基乳膏的物理穩(wěn)定性。軟膏穩(wěn)定性不良主要表現(xiàn)為隨時間推遲，基質(zhì)和主藥在軟膏中分布不均勻，導致藥效降低甚至消失。王銀潔等[30]選用藥物與基質(zhì)比例、乳化時間和乳化溫度三個因素優(yōu)化消腫止痛部位軟膏的制備工藝，解決了該軟膏穩(wěn)定性差的問題，并得到優(yōu)化制備工藝參數(shù)。除此之外，軟膏穩(wěn)定性的研究還常采用加速法、長期、高溫、高濕度及強光照射等實驗進行評價。

4 展望及結(jié)語

軟膏劑在我國目前仍有巨大的市場需求，尤其是在治療皮膚病領(lǐng)域及激光手術(shù)術(shù)后恢復領(lǐng)域。根據(jù)藥監(jiān)局數(shù)據(jù)顯示，在皮膚外用藥中，軟膏劑約占有50%額。皮膚外用藥是外用藥的重要組成部分。外用劑型由于使用便捷，療效快，副作用小等優(yōu)點深受患者的青睞。軟膏制劑是新技術(shù)與傳統(tǒng)制備工藝的結(jié)合，隨著新型藥物的不斷發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療和保健等行業(yè)需求的不斷增加，軟膏制劑將擁有廣闊的應(yīng)用前景。軟膏劑系同時具備多種優(yōu)勢，基質(zhì)的可塑性和不同材料的特性賦予軟膏與其他外用劑系不同的特性。如何利用藥物之間的特性賦予軟膏劑最完美的應(yīng)用效果是人們應(yīng)該思考的問題。就目前來看，軟膏劑的制備工藝及質(zhì)量控制標準還有待完善，但隨著近年來國內(nèi)外新型材料的不斷發(fā)現(xiàn)，方便快捷，容受性強的軟膏劑系必將迎來新的發(fā)展。

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