駱飛飛，黃 燕，唐 卉，周 嬙，徐朝義，沈富偉，高 勵(lì)

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有認(rèn)知功能減退、焦慮抑郁、疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。疼痛即為PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，研究顯示，PD患者中疼痛發(fā)生率約為23%～85%，中晚期患者更高。而腰背部疼痛最常見，約占60%[3]。但臨床上常未引起重視，治療率較低。乙哌立松是一種中樞性肌松藥，可用于緩解局部肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛。度洛西汀是常用的抗焦慮、抑郁藥物，由于其鎮(zhèn)痛特性，已廣泛用于慢性病理性疼痛的治療中[4]。為明確這兩種藥物對(duì)帕金森病腰背痛的療效及安全性，探討優(yōu)化治療方案，本課題進(jìn)行了如下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月～2019年12月于成都市第三人民醫(yī)院就醫(yī)的中晚期PD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2015 MDSPD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且Hoehn-Yahr分級(jí)（HY分級(jí)）≥2級(jí)；（2）伴持續(xù)性腰背部疼痛，時(shí)間＞3個(gè)月；（3）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征；（2）帕金森疊加綜合征；（3）伴精神癥狀或嚴(yán)重認(rèn)知障礙，不能配合相關(guān)量表評(píng)估；（4）本身存在嚴(yán)重腰椎病變；（5）使用MAO-B抑制劑治療。共納入PD患者75例，按隨機(jī)數(shù)字表法分入乙哌立松組（A組）、度洛西汀組（B組）或聯(lián)合治療組（C組），每組25例。

1.2 基線資料比較 A組、B組及C組基線資料見表1。3組在基線性別構(gòu)成、年齡、病程、HY分級(jí)、VAS評(píng)分、HAMA-14評(píng)分、HAMD-24評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較無明顯差異（P＞0.05）。

1.3 治療方法 3組維持原抗PD治療不變，A組加用鹽酸乙哌立松片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)2008042]30 mg/次，3次/d口服；B組加用度洛西汀膠囊 （LILLY DEL CARIBE,INC.,Puerto Rico,產(chǎn)品批號(hào)D311814A）60 mg/d口服；C組加用鹽酸乙哌立松片30 mg/次，3次/d口服及度洛西汀膠囊60 mg/d口服。療程8 w，觀察療效及不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定 （1）疼痛評(píng)定：患者腰背部疼痛程度用視覺模擬疼痛評(píng)分法（VAS）評(píng)定[5]，0分為無疼痛，10分為最劇烈疼痛，患者據(jù)自身感受進(jìn)行量化評(píng)分。評(píng)估分別于治療前、治療后第4 w、治療后第8 w進(jìn)行。（2）焦慮程度評(píng)定：患者伴發(fā)的焦慮程度用漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）評(píng)估。評(píng)估分別于治療前、治療后第4 w及治療后第8 w進(jìn)行；（3）抑郁程度評(píng)定：患者伴發(fā)的抑郁程度用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評(píng)估[6]，評(píng)估分別于治療前、治療后第4 w及治療后第8 w進(jìn)行。（4）運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)定：為明確治療是否影響患者的運(yùn)動(dòng)功能，分別在治療前、治療后第4 w及治療后第8 w對(duì)患者的關(guān)期運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行UPDRS-Ⅲ評(píng)分評(píng)估[7]。（5）隨訪記錄治療過程中的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)3組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示。采用單因素方差分析進(jìn)行組間比較，治療前后VAS、HAMA-14、HAMD-24、UPDRS-Ⅲ評(píng)分的比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后3組疼痛（VAS）評(píng)分比較 治療前3組VAS評(píng)分差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,治療后第4 w及第8 w 3組的VAS評(píng)分較均降低（P＜0.01）。治療后第4 w，C組較A組更低（P＜0.05）。治療后第8 w，3組間VAS評(píng)分有顯著差異（P＜0.05），C組最低，B組次之，A組最高。見表2。

表2 3組患者治療前后VAS評(píng)分比較(x? s，分)

2.2 治療前后3組HAMA-14評(píng)分比較 治療前3組HAMA-14評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,A組治療后第8 w較前降低（P＜0.05）。B組及C組在治療后第4 w即較前降低并持續(xù)至治療后第8 w（P＜0.05）。在治療后第4 w，C組較A組明顯降低（P＜0.05），而B組與A組比較無顯著差異。至治療后第8 w，B組的HAMA-14評(píng)分較A組更低（P＜0.05），但C組與B組比較無顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后AMA-14評(píng)分比較(x? s，分）

表3 3組患者治療前后AMA-14評(píng)分比較(x? s，分）

注：與同組治療前比較， ①P ＜ 0.01；與同時(shí)間點(diǎn)A組比較， ②P ＜ 0.05

組別 n 治療前 治療后第4 w 治療后第8 w A組 25 25 16.96±2.92 13.16±3.86 11.92±3.03 C組 25 17.52±4.02 12.92±4.58 11.80±4.17

2.3 治療前后3組HAMD-24評(píng)分比較 治療前3組HAMD-24評(píng)分差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,A組治療前后無明顯變化，而B組及C組治療后第4 w及第8 w均較前明顯降低（P＜0.01）。治療后第4 w C組較A組更低（P＜0.05），而B組與A組比較無顯著差異。治療后第8 w，B組及C組較同組治療后第4 w時(shí)更低，且均低于A組（P＜0.05），但B組與C組間比較無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 3組患者治療前后 AMD-24評(píng)分的比較(? s，分)

表4 3組患者治療前后 AMD-24評(píng)分的比較(? s，分)

注：與同組治療前比較，①P ＜ 0.01； 與同時(shí)間點(diǎn)A組比較， ②P ＜ 0.05； 與同組治療后4 w比較， ③P ＜ 0.05

組別 n 治療前 治療后第4 w 治療后第8 w A組 25 20.68±4.77 19.92±5.26 20.40±4.44 B組 25 C組 25 21.44±5.44 16.04±4.93 10.24±3.70

2.4 治療前后3組UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較 治療前3組UPDRS-Ⅲ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,治療后第4 w及第8 w 3組的UPDRS-Ⅲ評(píng)分較前均無顯著差異（P＞0.05）。見表5。

表5 3組患者治療前后UPDRS-評(píng)分比較(x? s，分)

表5 3組患者治療前后UPDRS-評(píng)分比較(x? s，分)

組別 n 治療前 治療后第4 w 治療后第8 w A組 25 26.84±8.91 26.36±8.43 27.28±8.46 B組 25 26.96±8.04 26.68±7.56 27.20±7.67 C組 25 27.08±8.54 26.96±8.39 27.24±7.59

2.5 3 組間不良反應(yīng)的比較 治療過程中，A組有1例患者出現(xiàn)乏力、倦怠感，程度不重。B組有3例，C組有4例患者在最初數(shù)日服藥后感惡心，囑其飯后服用度洛西汀，并予維生素B6口服對(duì)癥，患者惡心癥狀得到緩解。A組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%，B組為12%，C組為16%，但3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.196，P＞0.05）。

3 討論

據(jù)2010年Ford[8]對(duì)PD患者疼痛的分類，帕金森患者的腰背痛屬于肌肉骨骼性疼痛，與PD運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)。此外，中樞機(jī)制亦參與其中[9]，甚至有研究認(rèn)為，PD相關(guān)的肌肉骨骼性疼痛中合并中樞致敏的因素更為重要，疼痛嚴(yán)重程度與運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性極小，而與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、自主神經(jīng)癥狀、焦慮和抑郁的嚴(yán)重程度之間存在微弱的相關(guān)性[10]。本研究中治療前患者VAS評(píng)分及HAMA-14評(píng)分、HAMD-24評(píng)分均高，治療后患者的疼痛癥狀緩解，VAS評(píng)分下降，HAMA-14評(píng)分、HAMD-24評(píng)分也相應(yīng)下降，而反應(yīng)患者運(yùn)動(dòng)功能的UPDRS-Ⅲ評(píng)分并無明顯變化，也提示疼痛與患者的運(yùn)動(dòng)癥狀并不一定相關(guān)，而與患者焦慮、抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)。

對(duì)于PD疼痛的治療，目前尚無規(guī)范的指南。多巴胺能藥物、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDS）、阿片類藥物、抗癲癇藥、抗抑郁藥及肉毒素等臨床上均有使用[11]。本研究采用了度洛西汀及乙哌立松來治療帕金森病患者的腰腿痛。3組患者在治療后VAS評(píng)分均較前有所降低，提示乙哌立松及度洛西汀均有緩解PD患者腰背痛的作用。乙哌立松為中樞性骨骼肌松馳劑，可作用于脊髓與血管平滑肌，松弛骨骼肌及擴(kuò)張血管，盡管帕金森病的肌強(qiáng)直為錐體外系病變導(dǎo)致，但乙哌立松也有一定的肌松作用，從而可在一定程度上緩解由于肌緊張導(dǎo)致的痙攣性疼痛。而度洛西汀是5-HT和NA再攝取抑制劑，具有較強(qiáng)的抗焦慮、抑郁作用。此外，研究表明，它在鎮(zhèn)痛方面有獨(dú)特的優(yōu)勢[4]。其鎮(zhèn)痛作用一方面可能與其抗焦慮抑郁作用相關(guān)，另一方面，它還可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行疼痛抑制通路的作用，使痛閾下降，而這個(gè)作用是獨(dú)立于其抗抑郁作用的[12-13]。既往曾有部分臨床試驗(yàn)顯示度洛西汀用于PD疼痛的治療能顯著緩解患者的疼痛癥狀[14-15]。本研究的結(jié)論與其一致。

本研究比較了乙哌立松、度洛西汀及聯(lián)合兩藥治療三者之間的療效。結(jié)果顯示，在治療第4 w時(shí)，度洛西汀組與乙哌立松組相比差異不明顯，但到第8 w時(shí)，度洛西汀組的VAS評(píng)分較乙哌立松組更低。提示在一定程度上，隨著治療療程的延長，度洛西汀在緩解PD患者腰背痛的療效上優(yōu)于乙哌立松。而聯(lián)合治療組在治療第4 w時(shí)VAS評(píng)分即低于乙哌立松組，在治療第8 w時(shí)較之度洛西汀組亦更低，提示聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單用乙哌立松或度洛西汀，且起效更快。此外，研究還分析了治療對(duì)患者伴發(fā)的焦慮抑郁的改善情況。結(jié)果顯示，乙哌立松組治療后第8 w HAMA-14評(píng)分較治療前有所降低，但HAMD-24評(píng)分治療前后無明顯變化。乙哌立松本身并無抗焦慮作用，HAMA-14評(píng)分的降低考慮可能與患者腰背痛較前緩解有關(guān)。而度洛西汀本身即具有較強(qiáng)的抗焦慮、抑郁作用，故度洛西汀組及聯(lián)合治療組HAMA-14評(píng)分及HAMD-24評(píng)分均較治療前明顯降低，并顯著低于乙哌立松組。聯(lián)合治療組的HAMA-14評(píng)分及HAMD-24評(píng)分與單純使用度洛西汀組相比并無顯著差異，提示聯(lián)用乙哌立松并未增強(qiáng)度洛西汀的抗焦慮抑郁作用。

在不良反應(yīng)方面，本研究3組患者治療后均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。乙哌立松組僅有1例出現(xiàn)乏力、倦怠感，程度較輕。使用度洛西汀的患者胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，共有7例，考慮與度洛西汀的起始服用量較大有關(guān)。但3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3組患者均未出現(xiàn)因不能耐受的副作用而停藥的情況。度洛西汀對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的影響報(bào)道不一[16]。本研究度洛西汀組及聯(lián)合治療組治療后UPDRS-Ⅲ評(píng)分較前無明顯差異，提示度洛西汀對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀無影響。

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)了乙哌立松、度洛西汀以及兩藥聯(lián)合治療對(duì)中晚期PD患者的腰背痛的療效，聯(lián)合治療的療效較單用度洛西汀或乙哌立松更佳。治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性及耐受性良好。對(duì)中晚期PD伴發(fā)腰背痛的患者，在抗PD治療基礎(chǔ)上聯(lián)用度洛西汀及乙哌立松，可更好地緩解患者疼痛癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。