張?zhí)鹛?安軍 李偉 凌宏威 李樹法

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，江蘇 徐州 221000； 2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100089； 3.徐州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221000； 4.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬臨沂醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，山東 青島 266000； 5.青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，山東 青島 266000)

目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計(jì)，到2030年，患有T2DM的人數(shù)將增加70%，總數(shù)將達(dá)到4.39億[1]。根據(jù)中國(guó)慢性疾病和危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)研究，估計(jì)中國(guó)成人中糖尿病和前驅(qū)糖尿病的總體患病率分別為10.9%和35.7%。與健康個(gè)體相比，患有T2DM的人群罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，T2DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍[2]。并且對(duì)于已在臨床上表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的患者，其不良后果的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大。因此，迫切需確定和開發(fā)最有效的預(yù)防策略，以降低T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[3]。血脂異常的T2DM患者具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[2]。與胰島素抵抗相關(guān)的T2DM通常伴有特定的脂質(zhì)異常[3]，其特征是甘油三酯(TG)水平升高，小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[4]。雖然低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)仍是診斷和監(jiān)測(cè)T2DM患者血脂異常的目標(biāo)[5]。但有研究表明，LDL-C顆粒的亞組分，特別是sdLDL與冠心病(coronary heart disease，CHD)的相關(guān)性比LDL-C濃度更強(qiáng)[6]。現(xiàn)通過研究sdLDL在T2DM伴CHD患者中與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度進(jìn)行探索，旨在為該類人群的治療及預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年5月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的470例連續(xù)的不相關(guān)患者因可疑CHD接受了冠狀動(dòng)脈造影檢查。其中，175例T2DM合并CHD患者和295例單純CHD患者。收集患者首次入院時(shí)的一般病例資料、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果以及血脂、血糖和糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)。該研究得到了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2017年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[7]診斷為T2DM的患者;(2)CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有1支冠狀動(dòng)脈直徑狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病及繼發(fā)性糖尿?。?2)合并糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷)和微血管并發(fā)癥(腎臟病變、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變)；(3)腎功能或肝功能不全、重大瓣膜疾病、心肌炎、惡性疾病、低血糖和昏迷的患者；(4)長(zhǎng)期服用降脂藥物。使用Gensini評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估CHD患者的嚴(yán)重程度。在該系統(tǒng)中，冠狀動(dòng)脈管腔狹窄<25%為1分，25%～50%狹窄為2分，51%～75%狹窄為4分，76%～90%狹窄為8分，91%～99%狹窄為16分，完全閉塞為32分。然后，再根據(jù)不同冠狀動(dòng)脈分支確定相應(yīng)系數(shù)，例如，左主干為5，左前降支(LAD)近端和左回旋支(LCX)近端為2.5，LAD中間和LCX中間為1.5，LAD遠(yuǎn)端和LCX遠(yuǎn)端和右冠狀動(dòng)脈的近端、中間和遠(yuǎn)端均為1。第一對(duì)角支為1，第二對(duì)角支為0.5。Gensini分?jǐn)?shù)由所有冠狀動(dòng)脈的分?jǐn)?shù)之和計(jì)算得出。

1.2 方法

收集研究對(duì)象的臨床資料，包括一般資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、體重指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：LDL-C、HDL-C、sdLDL、總膽固醇(CHOL)、TG、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、ApoB/ApoA1、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、胱抑素C(CysC)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果指標(biāo)：Gensini評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.1 T2DM合并CHD組和單純CHD組患者的一般臨床特征比較

兩組患者臨床特征比較結(jié)果見表1。兩組患者性別、吸煙、飲酒和高血壓史人數(shù)所占比例經(jīng)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者性別和飲酒人數(shù)所占比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者吸煙、高血壓史人數(shù)所占比例均明顯高于CHD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL和HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者的non-HDL-C、ApoB和ApoB/ApoA1均明顯高于CHD組，ApoA1明顯低于CHD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c、hs-CRP和Gensini評(píng)分經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者LDL-C和hs-CRP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者的FBG、TG、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和Gensini評(píng)分均明顯高于CHD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 T2DM合并CHD組患者冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分偏高的影響因素分析

根據(jù)Gensini評(píng)分的中位數(shù)，將T2DM伴CHD患者分為兩組：Gensini評(píng)分低組(<74分，n=87)和Gensini評(píng)分高組(≥74分，n=88)。兩組患者臨床特征比較結(jié)果見表2。兩組患者性別、吸煙、飲酒和高血壓史人數(shù)所占比例經(jīng)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoB/ApoA1經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者年齡、DBP、UA、CysC和CHOL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Gensini評(píng)分≥74分患者組BMI、SBP、non-HDL-C和ApoB/ApoA1均明顯高于Gensini評(píng)分<74分組，HDL-C明顯低于Gensini評(píng)分<74分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和hs-CRP經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者FBG、Lp(a)和hs-CRP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Gensini評(píng)分≥74分患者組TG、LDL-C、sdLDL和HbA1c均明顯高于Gensini評(píng)分<74分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床特征比較

2.3 影響冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分偏高的邏輯回歸分析

影響冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分偏高的邏輯回歸分析結(jié)果見表3。以冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分是否≥74分為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(包括BMI、SBP、TG、HDL-C、non-HDL-C、LDL-C、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c)，采用進(jìn)入法建立二元邏輯回歸模型。結(jié)果顯示TG、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均為影響冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分偏高的影響因素(OR>1)。

表3 影響冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分偏高的邏輯回歸分析

2.4 T2DM合并CHD患者sdLDL與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析

T2DM合并CHD患者sdLDL與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果見圖1。sdLDL與Gensini評(píng)分的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，sdLDL與Gensini評(píng)分之間存在明顯的正相關(guān)(r=0.460，P<0.05)。

圖1 sdLDL與Gensini評(píng)分的相關(guān)性

2.5 sdLDL與LDL-C評(píng)估T2DM合并CHD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的對(duì)比分析

sdLDL和LDL-C評(píng)估Gensini評(píng)分偏高的ROC曲線見圖2，分析結(jié)果見表4。sdLDL和LDL-C評(píng)估Gensini評(píng)分偏高的曲線下面積(AUC)分別為0.743和0.644，兩指標(biāo)的AUC經(jīng)Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示，sdLDL對(duì)應(yīng)AUC明顯高于LDL-C，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明sdLDL對(duì)Gensini評(píng)分偏高的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于LDL-C。

圖2 sdLDL和LDL-C評(píng)估Gensini評(píng)分偏高的ROC曲線

表4 sdLDL和LDL-C評(píng)估Gensini評(píng)分偏高的ROC曲線

3 討論

本研究通過使用Gensini評(píng)分來評(píng)估CHD患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，比較有無T2DM的患者之間冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，探討影響T2DM患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的影響因素。該研究的主要發(fā)現(xiàn)是：(1)T2DM+CHD組sdLDL高于單純CHD組[T2DM+CHD：1.06(0.66，1.50)；CHD：0.87(0.58，1.23)，P=0.008]。(2)sdLDL是Gensini評(píng)分評(píng)估T2DM伴CHD患者其冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的影響因素(OR4.039，95%CI1.653～9.867，P=0.002)。(3)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL與Gensini評(píng)分之間存在明顯的正相關(guān)(r=0.046，P<0.05)。(4)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL對(duì)Gensini評(píng)分偏高的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于LDL-C(AUC分別為0.743和0.644，P=0.018)。目前的研究數(shù)據(jù)表明，在T2DM合并CHD患者的治療及評(píng)估中，應(yīng)注重血脂異常，尤其是sdLDL的異常。

根據(jù)1959年發(fā)表的《弗雷明漢心臟研究》，膽固醇水平首次被確認(rèn)為心血管危險(xiǎn)因素。據(jù)了解，血脂參數(shù)與早期動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[8]。盡管HDL-C濃度降低和高甘油三酯血癥在T2DM性心血管并發(fā)癥的發(fā)展中的作用已得到充分證明[9]。血脂異常、高水平的LDL-C和/或低水平的HDL-C，是已確定的冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并損害側(cè)支血管的生長(zhǎng)[10]。脂蛋白是一種異質(zhì)性顆粒，大量證據(jù)表明，LDL-C和HDL-C的不同亞類可能具有不同的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[11]。LDL-C不是結(jié)構(gòu)上均一的實(shí)體，而是由大小、密度、電荷以及脂質(zhì)和載脂蛋白含量不同的顆粒組成[12]。LDL-C顆?？煞譃閮煞N截然不同的表型：表型A，體積較大和浮性較強(qiáng)的LDL-C顆粒[大而輕低密度脂蛋白(lbLDL)]比例較高；表型B，體積較小和密度較大的LDL-C顆粒(sdLDL)占主導(dǎo)地位[13]。

近年來，sdLDL對(duì)T2DM患者CHD嚴(yán)重程度的影響越來越受到關(guān)注，一些研究表明，sdLDL可能比lbLDL顆粒有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化潛力。尚不清楚sdLDL與T2DM患者CHD嚴(yán)重程度相關(guān)的潛在機(jī)制?？赡艿臋C(jī)制包括：與lbLDL相比，sdLDL更易發(fā)生跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)[14]，更易被氧化[15]，更易糖基化，內(nèi)皮屏障滲透潛力更強(qiáng)[16]，與LDL-C受體的結(jié)合親和力較低[17]，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等[18]。最新的研究發(fā)現(xiàn)較高濃度的sdLDL與較高的CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[19]。在由Koba及其同事進(jìn)行的橫斷面研究中，評(píng)估CHD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度時(shí)，sdLDL水平優(yōu)于LDL-C水平[20]，這與本研究結(jié)果一致，正如sdLDL水平更高，伴有T2DM的CHD患者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度高于無T2DM的CHD患者。更重要的是，sdLDL濃度可獨(dú)立于LDL-C濃度而變化[21]。有研究表明，在患T2DM的CHD患者中，sdLDL不僅與其冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，更與冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)量及狹窄程度相關(guān)[22]。另外，對(duì)T2DM和糖尿病前期患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，sdLDL比例(通過梯度凝膠電泳測(cè)量)可預(yù)測(cè)內(nèi)膜中層厚度和胰島素抵抗的增加[23]，這進(jìn)一步加重了T2DM合并CHD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，sdLDL與T2DM伴CHD患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且sdLDL水平越高，Gensini評(píng)分越高，T2DM伴CHD患者的冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重?？傊c傳統(tǒng)脂質(zhì)譜相結(jié)合，應(yīng)鼓勵(lì)對(duì)sdLDL進(jìn)行測(cè)量甚至評(píng)估，以作為常規(guī)血脂項(xiàng)目篩查，血漿sdLDL水平升高可評(píng)估T2DM伴CHD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但由于本研究樣本量小且為回顧性研究，仍需更大樣本量或前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。