李翠蘭 劉文玲 高元豐

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100044； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心，北京 100020)

長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)是一種罕見的心臟離子通道病，表現(xiàn)為心電圖上QT間期延長，T波異常，易產(chǎn)生惡性心律失常[如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)和心室顫動等]、暈厥甚至心源性猝死的一組綜合征[1]。根據(jù)病因不同可分為先天性LQTS(congenital LQTS，cLQTS)和獲得性LQTS(acquired LQTS，aLQTS)兩大類。cLQTS是引起青少年猝死的重要原因，目前臨床主要通過心電圖特征表現(xiàn)和臨床特點，并結(jié)合基因檢測結(jié)果進行診斷及亞型鑒別。比cLQTS更常見的是aLQTS，多繼發(fā)于電解質(zhì)紊亂和使用延長QT間期的藥物等?，F(xiàn)針對cLQTS各方面的最新進展進行綜述，之后討論在當(dāng)前全球新型冠狀病毒流行期間新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者發(fā)生心律失常的潛在危險因素，以及為避免引起aLQTS，在對其進行治療時可采取的風(fēng)險評估流程。

1 cLQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

cLQTS患者的診斷依據(jù)包括家族史、不明原因暈厥、心電圖上QTc延長以及基因篩查結(jié)果。首先了解患者是否有暈厥、癲癇或心源性猝死的病史，以及直系親屬中是否有這些病史。對于QTc處于臨界值的患者，需進一步做運動試驗及動態(tài)心電圖檢查以及基因篩查。根據(jù)2015年ESC發(fā)布的室性心律失常和猝死預(yù)防指南[2]，LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)在12導(dǎo)聯(lián)心電圖上證實患者QTc≥480 ms，或LQTS風(fēng)險評分≥3.5分(表1)[3-5]；(2)發(fā)現(xiàn)明確的LQTS相關(guān)致病基因突變；(3)除外繼發(fā)因素，多次重復(fù)12導(dǎo)聯(lián)心電圖提示QTc≥460 ms，并伴有不明原因暈厥。

表1 cLQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)：Schwartz評分量表2012更新版

2 cLQTS的基因分型及臨床表現(xiàn)

cLQTS按照是否伴耳聾又可分為兩種形式：Romano-Ward綜合征(RWS)和Jervell-Lange-Nielsen綜合征(JLNS)。RWS最為常見，為常染色體顯性遺傳，后代患病概率為50%。心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長，T波電交替，發(fā)作時出現(xiàn)TdP，臨床表現(xiàn)為暈厥和猝死等。多數(shù)僅有心臟方面的異常，少數(shù)亞型可伴有非心臟異常。JLNS發(fā)病率相對較低，為常染色體隱性遺傳，即父母雙方各帶一個相同或不同的LQTS相關(guān)突變，然后同時把突變傳給子代，這種情況下子代的患病概率理論值為25%。臨床上除與RWS一樣的心臟表現(xiàn)外，還有神經(jīng)性耳聾。由于患者攜帶兩個突變的累加效應(yīng)，通常這種亞型的患者臨床癥狀更嚴(yán)重，發(fā)生致命性心臟事件的概率也更高[6]。

目前至少已確定了15個與RWS相關(guān)、2個與JLNS相關(guān)的基因，與藥物引起LQTS相關(guān)的基因也有報道(表2)?；蚝Y查的陽性率約75%，其中LQT1、LQT2和LQT3是最常見的LQTS亞型，占到全部已知基因型病例的90%以上。

3 cLQTS各主要亞型的特征性臨床表現(xiàn)及危險分層

研究發(fā)現(xiàn)cLQTS各主要基因型多有特征性臨床表現(xiàn)，概括而言，LQT1患者心電圖多為T波基底部寬大，交感神經(jīng)興奮時發(fā)??；LQT2患者則表現(xiàn)為心電圖上雙峰T波，情緒刺激發(fā)病為主；LQT3患者主要是心電圖上ST段延長及不對稱高尖T波，多為靜息時發(fā)病。以下詳細介紹各亞型特點。

3.1 LQT1

LQT1患者更容易在交感神經(jīng)興奮時(如游泳和潛水等運動或情緒緊張)發(fā)生心臟事件。正常人交感神經(jīng)興奮可激活I(lǐng)Ks通道，從而加快心室復(fù)極過程，QT間期隨之縮短。但LQT1患者攜帶的KCNQ1基因突變，導(dǎo)致IKs缺陷，因而心室復(fù)極或QT間期不能隨心率增加而縮短，引起QT間期延長。LQT1患者心電圖可表現(xiàn)為T波寬基底、高尖和不對稱的特點。其ST-T改變可有四種模式：(1)嬰兒型：ST-T段短促，與T波上升支融合，呈直斜線狀，T波基部較寬，頂部尖銳，T波下降支陡立，呈非對稱狀；(2)寬大T波：T波呈單峰，基部寬大，上升支和下降支光滑；(3)正常T波：T波形態(tài)表現(xiàn)正常；(4)晚發(fā)正常T波：ST段延長，T波形態(tài)正常，QT間期明顯延長[7]。兒茶酚胺誘發(fā)試驗或運動平板試驗可識別LQT1亞型，平板運動試驗時，LQT1患者的QTc在恢復(fù)期(2～4 min)可出現(xiàn)進一步延長，低劑量腎上腺素注射[<0.1 μg/(kg·min)]可使QT間期的絕對值延長>30 ms[8]。

3.2 LQT2

LQT2患者往往在情緒激動(49%)或突然出現(xiàn)聽覺刺激(如鈴聲和打雷等)(49%)后出現(xiàn)室性心律失常，睡眠中(22%)和運動(29%)誘發(fā)癥狀相對少見。女性在經(jīng)期和產(chǎn)后特別容易出現(xiàn)心律失常[9]。LQT2的主要心電圖特征是多導(dǎo)聯(lián)雙峰T波，T波幅度常偏低，QT間期可為正?；蛎黠@延長。雙峰T波可分為四種形態(tài)：(1)明顯型雙峰T波：T波兩峰分明，第2峰常位于T波下降支的早期(I型)。(2)表淺型雙峰T波：T波雙峰(或切跡)表淺，有兩種形態(tài)，第2峰可位于T波頂部(Ⅱ型)或下降支上(Ⅲ型)。(3)低鉀血癥型雙峰T波：T波低平，兩峰間距離較大，第2峰常與U波融合，類似于低鉀血癥時的心電圖改變(Ⅳ型)[7]。

3.3 LQT3

LQT3患者多數(shù)(約65%)心律失常事件發(fā)生在睡眠或休息時，心率越慢QTc越長，越容易誘發(fā)心律失常事件。LQT3的心電圖有兩種ST-T改變模式：(1)晚發(fā)尖銳/雙向T波：ST段平直或斜性延長，T波尖銳，起始和終止分明，雙向T波常見，QT間期多為顯著延長。(2)非對稱高尖T波：T波高尖，下降支陡立，呈非對稱型，QT間期正常或明顯延長[7]。

表2 LQTS的基因分型

3.4 其他典型LQTS亞型

LQT7，即Andersen-Tawil綜合征，臨床特點為QT間期延長、周期性麻痹和骨發(fā)育不良。骨發(fā)育不良包括矮小身材、脊柱側(cè)突、指(趾)彎曲、眼距過寬、小或大耳伴耳位低下或傾斜、小頜和寬額。有些患者還有心臟本身結(jié)構(gòu)病變，如二葉式主動脈瓣伴或不伴主動脈縮窄或肺動脈瓣狹窄[6]。

LQT8，又稱Timothy綜合征，表現(xiàn)為多器官異常。心臟異常包括QT間期延長、室性心動過速、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥和心臟肥大等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常包括孤獨癥、智力發(fā)育遲緩和癲癇。臉部異常包括圓臉、低鼻梁、上顎退縮和上唇薄。表皮異常：并指/趾及無毛等。此外還會伴有低血鈣、低血糖、低體溫和肌無力等，其中QT延長和并指/趾是Timothy綜合征1型必有體征[6]。后來也有報道同樣基因上的不同突變不伴并指/趾的病例[10]。

另外，KCNQ1和KCNE1純合或復(fù)合雜合基因突變所引起的JLNS，亦有典型的心律失常外癥狀，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的感音神經(jīng)性耳聾。

3.5 cLQTS的性別差異

據(jù)估計cLQTS患病率約為1∶2 000[11]，女性患者稍多于男性(1.6～2.0∶1)[12]。有關(guān)對后代的影響，Cuneo等[13]發(fā)現(xiàn)，母親患有LQTS時發(fā)生胎兒死亡的概率明顯高于父親為LQTS患者的情況(24.4% vs 3.4%，P=0.036)。LQTS孕婦懷孕期間發(fā)生死產(chǎn)(>20周的胎兒死亡)的概率是正常孕婦的8倍(4.0% vs 0.5%)，而流產(chǎn)(<20周的胎兒死亡)的概率是正常孕婦的2倍(16% vs 8%)。該研究首次提供了胎兒死亡的病因?qū)W證據(jù)，提示LQTS引起的離子通道異?？赡軙?dǎo)致胎盤和子宮肌層的功能異常。

3.6 cLQTS危險分層

Shimizu等[14]于2018年報道，在1 124例有致命性心律失常的日本LQTS患者中，發(fā)現(xiàn)基因型特異風(fēng)險存在性別差異；年齡<15歲時無差異，15歲之后LQT1/LQT2患者都是女性風(fēng)險更高。對于LQT1患者，攜帶位于KCNQ1通道跨膜孔區(qū)的致病變異比位于C-末端的變異有更高的發(fā)生心律失常的風(fēng)險(HR1.60，95%CI1.19～2.17，P=0.002)，盡管這個現(xiàn)象僅在女性患者身上觀察到。對LQT2患者，攜帶位于KCNH2通道S5-孔區(qū)-S6區(qū)域突變的患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險比攜帶其他區(qū)域的突變要高(HR1.88，95%CI1.44～2.44，P<0.001)，且無性別差異。青春期之后的LQT2女性患者風(fēng)險明顯增加(55.2% vs 20.2%，P<0.001)。對LQT3患者，位于Nav1.5通道上S5-孔區(qū)-S6區(qū)域的致病變異致心律失常的風(fēng)險比其他位點的變異高(HR4.2，95%CI2.09～8.36，P<0.001)，亦無性別差異。

LQT1～3亞型患者在遺傳診斷、發(fā)生TdP的風(fēng)險、治療策略及預(yù)后等方面都存在基因型特異的差別?？偟膩碇v，青春期之后女性的QTc比男性長。當(dāng)QTc<500 ms時，年齡<13歲的男性、年齡>13歲的女性LQT1患者及所有女性LQT2患者都有中等風(fēng)險；QTc≥500 ms時，不管哪種基因型都是高風(fēng)險，尤以攜帶位于通道跨膜孔區(qū)及附近的錯義突變時風(fēng)險最大(見圖1)[15]。尚無有關(guān)LQT4～15亞型患者的風(fēng)險評估數(shù)據(jù)。

圖1 基于基因型、年齡和性別的cLQTS危險分層策略注：QTc≥500 ms的患者攜帶位于通道跨膜孔區(qū)及附近的錯義突變時風(fēng)險最大。

4 cLQTS的治療

所有LQTS患者，無論是否有癥狀，都應(yīng)首先注意改變生活方式，避免使用引起QT間期延長的藥物，并保持正常的電解質(zhì)平衡，避免嘔吐和腹瀉等可能引起低鉀血癥的情況。還應(yīng)避免基因型特異的觸發(fā)因素，如針對LQT1的競技運動與緊張和針對LQT2的聲音刺激等。目前LQTS患者治療目標(biāo)可分為兩種：通過β受體阻滯劑或左心交感神經(jīng)切除術(shù)來減少交感神經(jīng)興奮以及通過植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)適時終止致命性心律失常[5]。

需提醒的是，現(xiàn)代社會隨著人們接觸電子游戲的機會日漸增多，由此誘發(fā)LQTS患者發(fā)作心臟事件時有發(fā)生。Lawley等[16]在2019年就報道過LQTS及兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者于電子游戲過程中發(fā)生室性心動過速及暈厥。筆者跟蹤隨訪的病例也有過年輕患者自述在床上玩游戲時發(fā)作暈厥的情況。未來網(wǎng)絡(luò)電子游戲等觸發(fā)室性心律失常導(dǎo)致暈厥發(fā)作的情況可能會越來越普遍，應(yīng)引起心律失?；颊哂绕涫菍桓猩窠?jīng)興奮異常敏感的LQTS和兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者的高度警惕并加以避免。

4.1 β受體阻滯劑

自1970年以來，β受體阻滯劑已成為LQTS患者預(yù)防心臟事件發(fā)作的一線用藥。除非有禁忌證，β受體阻滯劑是當(dāng)今對LQTS患者的首選治療。ACC/AHA/HRS在制定對室性心律失常和猝死防治指南中均建議對有癥狀的LQTS患者使用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)。對無癥狀的LQTS患者，若其QTc≥470 ms，也應(yīng)使用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)；若其QTc<470 ms，β受體阻滯劑則為Ⅱa類推薦[17-18]。對于QTc正常但攜帶致病基因突變者也建議使用β受體阻滯劑(Ⅱa類推薦)[2]。

在不同種類β受體阻滯劑中，普萘洛爾最為常用，通常每日劑量2～4 mg/kg，每次10 mg，每日3次起始，每隔5～7天加量5 mg，直至患者所能耐受的最大劑量。普萘洛爾的優(yōu)勢在于其脂溶性可通過血腦屏障，長期使用的耐受性較好，但其缺點是對哮喘患者禁忌使用。因此，納多洛爾作為替代亦較常用，通常每天1 mg/kg，分兩次使用[19]。國內(nèi)推薦使用的是普萘洛爾和長效美托洛爾緩釋片，運動試驗時的峰值心率下降30%可能是β受體阻滯劑到達最大合適劑量的指標(biāo)之一。

4.2 鈉通道阻滯劑

β受體阻滯劑對LQT3患者較其他亞型療效差。對有癥狀的LQT3患者可能需加用鈉通道阻滯劑。根據(jù)指南規(guī)定，包括美西律、氟卡尼或雷諾嗪等鈉通道阻滯劑，可作為QTc>500 ms的LQT3患者的補充治療，以縮短其QT間期[2，17]。近年來又發(fā)現(xiàn)美西律對治療LQT3之外的部分其他LQTS亞型患者也有效。如Bos等[20]報道，美西律在12例歐美LQT2患者中可使67%(8/12)患者QTc縮短40 ms以上。本組也報道過美西律治療LQT8的研究，1例反復(fù)發(fā)作TdP伴暈厥的女性兒童患者，經(jīng)美西律治療后，室性心律失常發(fā)生明顯減少。同時，筆者還發(fā)現(xiàn)其房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生亦明顯減少，且進一步的功能研究提示，美西律通過降低晚鈉電流，使得平臺期內(nèi)向電流減少(LQT8的發(fā)病機制為平臺期L型鈣通道功能獲得性突變引起的鈣內(nèi)流增多，引起平臺期延長)，從而相對縮短了復(fù)極時程。提示美西律可有效治療包括LQT3和LQT8這類以復(fù)極期內(nèi)向電流增大為細胞電生理基礎(chǔ)的疾病[21]。

4.3 電解質(zhì)補充劑

維持LQTS患者的血鉀在一個相對較高的水平可能有益，尤其是對LQT2患者，一般建議血鉀水平>4 mmol/L，因為LQT2患者容易血鉀低。建議患者在穩(wěn)定期時，可在服用足夠劑量普萘洛爾的前提下，同時服用門冬氨酸鉀鎂(潘南金)和/或補達秀等；在發(fā)作期可予以含更高濃度K+的極化液，將血鉀快速升高至目標(biāo)值[6]。

4.4 左心交感神經(jīng)切除術(shù)

自主神經(jīng)系統(tǒng)在心臟活動中發(fā)揮重要作用，自主神經(jīng)紊亂是心律失常發(fā)生的重要機制。左心交感神經(jīng)切除術(shù)對高?；颊呋?qū)Σ荒褪堞率荏w阻滯劑的患者，可降低其心律失常發(fā)作的風(fēng)險。此外，高危嬰幼兒無法進行ICD植入時，也可選擇左心交感神經(jīng)切除術(shù)[17]。切除范圍包括左星狀神經(jīng)節(jié)的下1/3和左側(cè)T2～T5交感神經(jīng)鏈，從而減少去甲腎上腺素對心臟的影響，此術(shù)式可減少LQTS患者暈厥的發(fā)作頻率，又盡最大可能避免了Horner綜合征。

4.5 ICD治療

ICD是預(yù)防LQTS患者心源性猝死的有效手段，特別是對于猝死生還患者，指南推薦β受體阻滯劑聯(lián)合ICD治療( Ⅰ 類推薦)[2]。對接受β受體阻滯劑后仍反復(fù)發(fā)作暈厥的LQTS患者，ICD治療作為Ⅱ a類推薦；對QTc>500 ms且攜帶KCNH2或SCN5A致病突變的無癥狀患者，亦建議安裝ICD(Ⅱ b類推薦)；對無癥狀且未開始使用β受體阻滯劑的LQTS患者，不推薦ICD治療[17]。對一些高危個體，如QTc>500 ms的女性LQT2、JLNS或Timothy綜合征患者，可預(yù)防性地使用ICD。

5 aLQTS

aLQTS可由多種原因引起，其中藥物是最常見的誘因。理論上，任何一種延長復(fù)極的藥物都可引起QT間期延長，可表現(xiàn)為U波增高，TU波異常，T波電交替或心率減慢等，繼而引起TdP。引起aLQTS的常見藥物包括抗心律失常藥物、抗精神藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和抗組胺藥等。多種腦血管疾病也可導(dǎo)致aLQTS。也有觀點認為所謂aLQTS可能是一些攜帶沉默突變的cLQTS患者，在某些藥物的作用下破壞了復(fù)極儲備，出現(xiàn)了外顯的癥狀[6]，隨后陸續(xù)也有報道一些藥物引起LQTS的相關(guān)基因[22-23](表3)。臨床上需仔細篩查有無繼發(fā)引起QT間期延長的病因，去除誘因后復(fù)查心電圖是否有QT間期的縮短。

表3 aLQTS的常見原因

在COVID-19流行期間，對一系列藥物(氯喹、羥氯喹、阿奇霉素、洛匹那韋/利托那韋、法拉匹韋、瑞德西韋和中藥等)進行了COVID-19的臨床試驗評價。Szekely等[24]報道了第一例使用氯喹后QTc由462 ms延長至627 ms，并導(dǎo)致TdP的病例。停用氯喹及其所有可能延長QTc的藥物6 h后記錄到典型間歇依賴性TdP，患者當(dāng)時無癥狀，提高心率及對癥處理后，QTc逐漸恢復(fù)正常。

氯喹和羥氯喹同屬于喹啉衍生物，均可通過抑制IKr通道導(dǎo)致QTc延長，但目前普遍認為單獨使用時引起QTc顯著延長的概率較小，傾向于在LQTS患者中不推薦阿奇霉素與氯喹或羥氯喹聯(lián)用。β受體阻滯劑作為cLQTS一線用藥，在和氯喹、羥氯喹或洛匹那韋/利托那韋等合用時，需監(jiān)測β受體阻滯劑血藥濃度并調(diào)整其劑量。此外，COVID-19患者中有10%～15%伴有繼發(fā)性細菌感染需使用抗生素治療。大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗生素均可導(dǎo)致QTc延長，在LQTS患者中應(yīng)避免使用這些藥物，而選擇對QTc無影響的抗生素[25]。

目前使用的抗冠狀病毒雞尾酒療法，可能會增加藥物相關(guān)LQTS的風(fēng)險，進而可能惡化成藥物相關(guān)TdP，甚至藥物相關(guān)心源性猝死。那么，什么人感染COVID-19后更容易發(fā)生重癥死亡呢？據(jù)Giudicessi等[26]報道，在美國COVID-19患者的地域分布研究中發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國人占確診COVID-19患者的26%，而死亡人數(shù)卻占到全部COVID-19死亡的43%(非洲裔美國人占美國總?cè)丝诘?3.2%——本文作者加注)。這其中除了諸多文化和社會經(jīng)濟因素外，對新型冠狀病毒感染的遺傳易感性不容忽視。已有證據(jù)支持SCN5A-S1103Y多態(tài)性會增加藥物相關(guān)LQTS和藥物相關(guān)心源性猝死風(fēng)險，而S1103Y在非裔人群的發(fā)生率為8%，其他種族的發(fā)生率為0.003%～0.400%[27-28]。S1103Y引起的晚鈉電流增加可被低氧/酸中毒加重，進而增加室性心律失常和心源性猝死的風(fēng)險。一些降低心臟復(fù)極儲備的非遺傳因素，如低鉀、延長QTc的藥物和/或結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)心臟病，可進一步加劇這種促心律失常的潛在風(fēng)險。正常生理情況下(pH值6.9～7.1)，S1103Y Nav1.5鈉通道功能正常，晚鈉電流不超過峰鈉電流的0.5%。然而，當(dāng)繼發(fā)于低氧/低通氣的呼吸性酸中毒發(fā)生時(pH值6.6～6.8)，S1103Y鈉通道會產(chǎn)生一個促心律失常和類似于LQT3的持續(xù)晚鈉電流(約為峰鈉電流的5%)[29]。臨床觀察到的許多COVID-19患者明顯的低氧可能會促使S1103Y攜帶者更容易發(fā)生上述的促心律失常情況。

提到這類遺傳多態(tài)的潛在影響，就不能不提在中國人群及亞洲人群廣泛存在的另外一個多態(tài)SCN5A-R1193Q。R1193Q多態(tài)在中國漢族人群中的發(fā)生率是4.6%～7.9%(本組待發(fā)表數(shù)據(jù)為7.5%)，在日本人群是1.7%～10%，在韓國人群是2.7%～8.2%，在西方人群是1%[30]。有多個離體研究證明R1193Q可能增加晚鈉電流，但臨床并未觀察到R1193Q攜帶者出現(xiàn)LQT3表型。最近Kroncke等[31]報道，當(dāng)R1193Q在人誘導(dǎo)多能干細胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)分化的心肌細胞純合表達時顯示可增加晚鈉電流，延長動作電位時程，并頻發(fā)觸發(fā)性細胞跳動。加入三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)可逆轉(zhuǎn)上述過程。而PIP3與氧化應(yīng)激反應(yīng)呈負相關(guān)[32]。因此有理由推測，正常生理狀態(tài)下，PIP3濃度正常，R1193Q不產(chǎn)生晚鈉電流；但當(dāng)炎癥/低氧等因素使氧化應(yīng)激增加時，PIP3可降低，進而使R1193Q攜帶者的晚鈉電流增大，動作電位時程和QT間期延長，心律失常和心源性猝死的風(fēng)險就會增加。類似于前面提到的S1103Y情形，推測COVID-19患者明顯的低氧也可能會促使R1193Q攜帶者更易發(fā)生上述的促心律失常情況，故理論上推測R1193Q攜帶者罹患COVID-19后發(fā)生心律失常的風(fēng)險可能會高。當(dāng)然最終的結(jié)論還需進一步的研究來證實。

基于目前的COVID-19藥物治療研究，有學(xué)者[25-26]總結(jié)出了當(dāng)使用可能延長QTc的藥物治療COVID-19患者時，可采取的風(fēng)險評估流程，以避免引起aLQTS，降低藥物相關(guān)TdP/藥物相關(guān)心源性猝死，如圖2所示。

圖2 為降低aLQTS的風(fēng)險避免發(fā)生藥物引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速/心源性猝死，在使用1種以上延長QTc藥物治療COVID-19患者時，建議采取的風(fēng)險評估流程(基于參考文獻[25]和[26]修改)

6 未來的研究方向

使用患者體細胞來源的特異iPSC技術(shù)進行心肌分化已被廣泛用于LQTS的致病機制研究、藥物篩選和組織工程等許多方面，且所得結(jié)果比其他異源表達系統(tǒng)或轉(zhuǎn)基因疾病模型更加接近于患者情況。此外一些新型治療方案如規(guī)律性重復(fù)短回文序列簇相關(guān)Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated Cas9，CRISPR/Cas9)系統(tǒng)基因修復(fù)、RNA干擾及過表達載體等，可在iPSC模型基礎(chǔ)上進行評估。CRISPR/Cas9是一種精確高效的基因編輯技術(shù)，可由對照iPSC生成等位基因的突變細胞，也可從遺傳上糾正一個突變iPSC，從而消除表觀遺傳學(xué)差異或未知遺傳學(xué)修飾作用，后者可能會在致病突變的研究中引入表型差異。如Garg等[33]于2018年報道，利用CRISPR/Cas9技術(shù)糾正了LQTS疾病表型而制成了等位基因?qū)φ眨瑥亩C實一個原來定義為“意義不明變異”其實是一個能致病的突變。

然而iPSC模型仍有一定的缺陷，如iPSC分化心肌細胞效率有待提高，且所得心肌細胞分化成熟度亦不完全，其形態(tài)學(xué)上與人體心肌細胞相比還存在較大差異等，這使得將其轉(zhuǎn)化為臨床治療仍有許多障礙。CRISPR/Cas9系統(tǒng)基因修復(fù)需在分裂細胞S期起作用，而人心肌細胞主要是靜止細胞；心肌結(jié)構(gòu)完整，無法移植外源心肌前體細胞；組織工程技術(shù)尚不能將糾正突變后的iPSC構(gòu)建為形態(tài)功能完整的心臟組織。如何突破上述限制將是未來研究的方向和重點。