萬人聞 田 琨 厲 駒 王萍兒 金紅婷 胡松峰

（1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006；3.浙江中醫(yī)藥大學附屬紹興中醫(yī)院，浙江 紹興 312000）

腰椎間盤突出癥（LDH）是骨傷科常見和多發(fā)的疾病，多是因腰椎間盤發(fā)生退行性病變，從而導致纖維環(huán)破裂、髓核突出，進而壓迫刺激脊神經根而引起一系列臨床癥狀，最常見的就是腰痛和坐骨神經痛。隨著人們生活工作方式的改變，該病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，如不及時治療，將極大地影響生活質量［1］。目前臨床上對于腰椎間盤突出癥的治療，總體上可分為手術和非手術治療，目前多采取非手術治療為主［2］。中醫(yī)學認為LDH屬于“腰腿痛”“腰痹”等范疇，病理核心主要為勞損、腎氣不足、精氣衰微或風寒濕熱引起氣滯血瘀與阻滯經絡，故治以補腎活血之法［4］。近年來，諸多學者也相繼報道了補腎活血湯治療LDH的臨床效果。但臨床上尚無有效的多中心大樣本研究進一步客觀評價補腎活血湯對LDH的治療效果。為更加準確客觀地評價補腎活血湯對LDH的療效，筆者對基于此治療手段的臨床隨機對照研究進行系統(tǒng)評析，以期用更加客觀的數(shù)據，為補腎活血湯治療LDH提供更具有說服力的結論和質量更高的循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中國知網（CNKI）、萬方數(shù)據庫、中文科技期刊數(shù)據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據庫；檢索年限設定為自建庫起至2020年2月；采取高級檢索，中文以“補腎活血、補腎活血湯、補腎活血方、腰椎間盤突出、腰椎間盤移位、隨機對照試驗”為檢索詞進行文獻檢索；英文以“bushenhuoxue decoction，tonifying kidney，activating blood，lumbar disc herniation，randomized controlled trials”為檢索詞進行文獻檢索。

1.2 文獻選擇

1）納入標準：研究對象參考國內外LDH的診療指南，臨床上確診的LDH患者；公開發(fā)表的隨機對照試驗；兩組的其他治療滿足統(tǒng)一性，治療組患者加用補腎活血湯治療；結局指標主要包括總有效率、日本骨科協(xié)會評分（JOA）、腰椎疼痛視覺模擬量表（VAS）評分、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）等。2）排除標準：重復文獻、無全文文獻；機制研究、理論綜述、病例報道等；動物實驗研究；結局判定不標準；本次統(tǒng)計分析所需信息無法整合獲取者。

1.3 文獻篩選與數(shù)據局提取

由2名研究人員獨立實施：1）應用EndNote文獻管理系統(tǒng)對檢索后文獻進行剔重處理；2）閱讀文獻題目及摘要內容后，嚴格遵從設定的標準進行初篩；3）對初篩出的文獻進行全文精讀，再次篩除不符合要求的文獻，復篩結果交叉核對，若對文獻看法存在分歧則將其交由上級研究人員來決定；4）精讀文獻后，提取所需數(shù)據，建立數(shù)據庫，項目包括：文章一作、發(fā)表年份、隨機序列產生方法、基線是否可比、病例數(shù)量、干預措施、結局指標、有無不良反應和有無脫落或退出。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane協(xié)作網的風險偏倚評估工具對納入研究的文獻進行嚴格評估，其主要條目包括：1）隨機分配方法；2）隨機分配方案是否隱藏；3）對受試者、干預提供者和結局評價人員有無施盲；4）結果數(shù)據是否完整；5）是否有選擇性報告結果；6）有無其他偏倚可能。根據以上各個條目對納入文獻的具體情況進行風險評估。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用Cochrane協(xié)作網發(fā)布的RevMan 5.3軟件對提取的數(shù)據進行分析。在RevMan中，I2值能夠衡量多個研究間異質程度的大小，故采取用I2值作為統(tǒng)計量齊性的檢驗方法，若P>0.1同時能夠滿足I2≤50%，認為多個同類研究具有同質性，故采用固定效應模型（FEM）合并統(tǒng)計值；反之，則對統(tǒng)計值采用隨機效應模型（REM）進行校正合并。對二分類變量采用比值比（OR）表示，對數(shù)值變量采用加權均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）進行描述。最后，觀察漏斗圖中各研究的離散程度以及在中線兩側的分布情況，評估納入文獻有無發(fā)表偏倚的可能。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

按檢索策略共檢索出原始文獻439篇，去除重復文獻237篇，通過閱讀題目和摘要，初篩選出82篇，下載全文精讀，最終納入19篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

總共納入19篇文獻，均為中文文獻，文獻發(fā)表時間在2010年至2020年。研究總共納入患者1 791例，其中使用補腎活血法治療腰椎間盤突出癥的有904例，使用其他方法對照組有887例。納入文獻的基線均可比，具體情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

納入的文獻都是RCT［4-22］，其中有10篇文獻［4-5，7-8，12-14，17-18，20］報道采用隨機數(shù)字表法，其余9例未描述具體的隨機方法。納入的19項RCT［4-22］對于是否實施分配隱藏以及對研究對象、研究人員、結局評價者是否實施盲法均未做明確報道。納入的18項RCT［4-5，7-22］數(shù)據完整，研究對象均獲得隨訪，無病例脫落，1篇文獻［6］存在研究對象失訪脫落。所有研究［4-22］均對設計方法中事先列出的結局指標做了報告，不存在選擇性報告。根據各文獻內容并不能夠就此判定不存在其他偏倚可能，故其他偏倚風險不清楚。根據“偏倚風險評估工具”評估，結果見圖2。

圖2 納入文獻方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 見圖3。對臨床總有效率做了報道的有 17 項研究［4-12，14-19，21-22］，總共涉及 1 603 例患者，其中治療組811例，對照組792例。異質性分析結果（P=0.94，I2=0%）表示這17項研究具有良好的同質性，故采用FEM作Meta分析，結果如下：合并統(tǒng)計量以及95%可信區(qū)間為［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32）］，下限大于1，Z=7.34（P<0.00001），說明結果具有統(tǒng)計學意義，提示補腎活血湯治療LDH患者的總有效率優(yōu)于其他療法。

圖3 總有效率Meta分析

2.4.2 JOA 評分 見圖 4。共有 6 項研究［4-5，7，10，13，20］報道了兩組間的JOA評分，總共涉及521例患者，其中治療組261例，對照組260例。異質性分析結果（P<0.0001，I2=98%）表示這6項研究之間存在顯著的異質性，故采用REM作Meta分析，結果如下：合并統(tǒng)計量以及95%可信區(qū)間為［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88）］，下限大于0，Z=3.14（P=0.002），說明結果具有統(tǒng)計學意義，提示在提高JOA評分上，補腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖4 JOA評分Meta分析

2.4.3 VAS評分 見圖5。共有10項研究［4-6，8-11，13-14，16］對VAS評分進行了報道，總共納入961例患者，其中治療組481例，對照組480例。異質性分析結果（P<0.0001，I2=92%）說明這10項研究之間存在顯著的異質性，故采用REM作Meta分析，結果如下：合并統(tǒng)計量以及95%可信區(qū)間為［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99）］，上限小于0，Z=7.23（P<0.00001），說明結果具有統(tǒng)計學意義，提示在降低VAS評分上，補腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖5 VAS評分Meta分析

2.4.4 ODI評分 見圖6。納入的研究中共有4項［8，10-11，16］報道了治療后的 ODI指數(shù)，總共納入了 396例患者，其中治療組198例，對照組198例。異質性分析結果（P=0.04，I2=63%）表示這4項研究之間存在異質性，故采用REM作Meta分析，結果如下：合并統(tǒng)計量以及 95% 可信區(qū)間為［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27）］，其上限小于0，Z=9.09（P<0.00001），兩者在ODI指數(shù)方面具有統(tǒng)計學意義，提示補腎活血湯治療LDH患者優(yōu)于其他療法。

圖6 ODI評分Meta分析

2.4.5 改良MacNab評定 見圖7。本研究所納入的研究中對改良MacNab評定做了報道的有3項［4，6，11］，其中包括治療組119例，對照組122例。異質性分析結果（P=0.39，I2=0%）表示這3項研究具有良好的同質性，故采用FEM作Meta分析，結果如下：合并統(tǒng)計量以及95%可信區(qū)間為［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82）］，下限大于1，Z=2.31（P=0.02），說明結果具有統(tǒng)計學意義，提示補腎活血湯治療LDH患者的優(yōu)良率優(yōu)于其他療法。

圖7 改良MacNab評定Meta分析

2.4.6 敏感性分析 見表2。對上述各項指標數(shù)據，通過不同的統(tǒng)計方法重新分析數(shù)據，從而進行敏感性分析。結果顯示，改變統(tǒng)計分析的模型后，各項指標的變化并不是很明顯，分析的結果也沒有發(fā)生質的改變，且有統(tǒng)計學意義，故說明上述的分析結果真實可靠。

表2 研究結果敏感性分析

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 以總有效率為指標進行發(fā)表偏倚分析，其中有2項研究［13，20］未做總有效率報道，故未納入漏斗圖分析，所示為其余17項 RCT［4-12，14-19，21-22］總有效率比較的發(fā)表偏倚漏斗圖，結果顯示中線兩側各項RCT分布不均，對稱性不佳，結果提示不排除存在發(fā)表偏倚可能，具體見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.4.8 GRADE證據質量評價 對上述各結局指標進行證據質量評級，結果顯示：總有效率、JOA評分、VAS評分、ODI指數(shù)、改良MacNab評定均為中等質量證據，具體升降級原因見表3。

表3 GRADE證據質量分級

3 討 論

中醫(yī)學將LDH歸于“腰痛”“痹證”范疇，早在《素問·脈要精微論》中就有記載“腰者腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”，《素問·五常政大論》中也有“濕氣下臨，腎氣上從，當其時反腰椎痛，動搖不便也”的記載［2］；《諸病源候論·腰腿疼痛候》云“腎氣不足，受風邪之所為也，勞傷則腎虛，虛則受于風冷，風冷于正氣交爭，故腰腳痛”［23］，上述古籍記載均說明此病的主要病變部位在腎。從經絡走行分布來看，其主要歸屬督脈、足少陰腎經和足太陽膀胱經，《難經·八十二難》曰“督脈者，起于下級之俞，并與脊里，上至風府，入屬于腦”，《靈樞·經脈》曰“挾脊抵腰中，入循膂”［24］。由于長期過度勞累或房勞過度，肝腎虧弱，腎不能主骨生髓，肝不能主筋藏血，不榮則痛；風寒濕邪乘虛而入，風邪善行而數(shù)變，容易侵襲陽位；寒邪收引凝滯，導致關節(jié)拘緊疼痛不適。腰椎間盤突出癥病程遷延日久，久病必瘀，濕邪黏著阻滯，阻礙氣機，使氣血閉阻不通，不通則痛［25］。故此病的基本病機為邪阻經脈，腰府失養(yǎng)。所以對于LDH的治療以補腎益精，活血化瘀為主。臨床上西醫(yī)對于LDH的非手術治療主要以使用非甾體抗炎藥和物理治療為主，而陳超云等［26］研究發(fā)現(xiàn)補腎活血類中成藥在改善LDH患者癥狀、降低VAS評分、提高生活自理能力以及降低炎癥介質方面與非甾體類藥物相比具有優(yōu)勢，且不良反應更少。中醫(yī)在LDH的治療上除了中藥還包括針灸、推拿等［27］，而服用補腎活血湯相較于針灸推拿等方式具有更加簡便廉效的優(yōu)勢。

補腎活血湯出自《傷科大成》，全方以補腎活血、通絡止痛為主。其中熟地黃、補骨脂、菟絲子、杜仲、山茱萸肉、枸杞子補腎益精，使腎陰精得養(yǎng)，而紅花、沒藥、當歸尾行氣活血化瘀，輔以獨活祛風勝濕止痛［28］。本方補腎兼活血，達到緩解疼痛之效。劉仁等［29］研究發(fā)現(xiàn)補腎活血湯能夠降低大鼠腰椎間盤退變模型中TNF-α的表達。姚嘯生等［30］研究還發(fā)現(xiàn)活血補腎方能夠通過抑制mTOR信號通路活性，延緩椎間盤退變。

本次研究總共納入19篇文獻，其中聯(lián)合外科手術治療的有4篇，聯(lián)合西醫(yī)藥物結合治療8例，聯(lián)合理療方法治療7例，由此可見現(xiàn)臨床上多采用補腎活血湯聯(lián)合其他中西醫(yī)方法來治療LDH，而不僅僅單用補腎活血湯這一種方法。本次Meta分析提示補腎活血湯治療LDH與其他治療方式相比，在提高總有效率［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32），P<0.00001］，提高JOA評分［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88），P=0.002］，降低VAS評分［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99），P<0.00001］，改善ODI指數(shù)［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27），P<0.00001］，提高優(yōu)良率［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82），P=0.02］方面都有明顯的優(yōu)勢，且差異都具有統(tǒng)計學意義，說明了補腎活血湯治療LDH能更好地改善患者的腰部功能，緩解患者的疼痛。

本研究亦存在一定局限性：1）僅通過電子檢索，并未對紙質期刊進行檢索，故可能存在遺漏。2）納入的19篇文獻整體質量水平較低，其中有9項研究未描述具體隨機方法，且所有研究文獻對分配方案隱藏及實施盲法與否均未作描述，有一項研究存在研究對象失訪脫落，這些都會對研究的客觀性產生影響。3）納入文獻的樣本量較小。最大樣本量為治療組81例，對照組81例，最小樣本量為治療組36例，對照組36例，均屬于小樣本量研究，且統(tǒng)計學的異質性較高。4）運用補腎活血湯治療的方式、用藥劑量、干預時間、評估療效時間不完全一致，使得研究存在一定的偏倚。5）患者納入的標準以及評價標準不統(tǒng)一，主觀性較強，導致文獻之間的異質性增高。6）納入的文獻均未對治療后不良反應進行描述。7）觀察倒漏斗圖兩側對稱性不佳，故此次系統(tǒng)評價存在發(fā)表偏倚可能。

基于本次Meta分析結果，補腎活血湯值得今后在臨床更加廣泛的應用。但此次研究也提示了當今中醫(yī)藥物治療LDH方面的研究還存在一些不足之處，研究者往往更加注重結局數(shù)據的得出，而忽視了對研究設計的探討和實施各個環(huán)節(jié)的客觀嚴謹性，比如本次研究中無一項RCT提到盲法的設置，這些細節(jié)方面的缺失也導致了中醫(yī)藥類文獻的質量評分普遍偏低。而在結局指標方面期望今后能夠增加血清學指標、免疫學指標以及復發(fā)率、生活質量評估等結局指標。綜上所述，期望以后能有更多的大樣本、多中心、隨機對照雙盲試驗等更加嚴謹?shù)母哔|量臨床研究，以及更加客觀、真實、科學的評價指標，來為補腎活血中藥治療LDH的臨床療效提供更加可靠、有效的證據支持。