郭海麗

江蘇省中醫(yī)院 南京 210029

鉑類抗腫瘤藥物是目前臨床腫瘤化療中應用最為廣泛的一線藥物之一[1]，奧沙利鉑作為繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類藥物，主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的化療[2]。與其他鉑類藥物相比，奧沙利鉑具有抗癌活性高、胃腸道反應小、骨髓抑制輕等特點，其最常見的毒副反應為周圍神經(jīng)毒性反應，主要表現(xiàn)為四肢麻木、感覺異常等，嚴重時可出現(xiàn)肢體功能障礙，甚至造成肌肉萎縮、肢體廢用，極大地降低了患者生活質(zhì)量，不利于疾病的轉(zhuǎn)歸。實踐證實，中醫(yī)藥配合化療能夠起到增強化療藥物效果、減輕化療藥物毒副作用、增強患者免疫功能及延長患者生命周期的作用[3]。目前國內(nèi)有單用黃芪桂枝五物湯[4-5]和艾灸療法[6]干預奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的相關(guān)研究，但單用未見明顯優(yōu)勢，已有研究表明內(nèi)服黃芪桂枝五物湯聯(lián)合艾灸治療優(yōu)于單一治療[7]，但兩者聯(lián)合外用是否可以增強效果尚不得而知。本研究納入了100例奧沙利鉑化療所致周圍神經(jīng)毒性的患者，在甲鈷胺的基礎上加用中藥熏洗聯(lián)合艾灸外治，旨在為奧沙利鉑相關(guān)的周圍神經(jīng)毒性提供一種有效的中醫(yī)特色護理方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究選取2018年10月至2020年10月于江蘇省中醫(yī)院腫瘤科住院或門診就診的100例奧沙利鉑化療后致周圍神經(jīng)毒性的惡性腫瘤患者為研究對象，其中男53例、女47例，大腸癌患者57例、胃癌患者43例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組、B組、C組、D組，每組各25例。研究過程中，無病例脫落、失訪或退出研究，最終合格病例100例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2019NL-186-02），患者及家屬均了解研究目的，并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）經(jīng)病理組織學和（或）細胞學確診為惡性腫瘤；（2）接受奧沙利鉑化療后出現(xiàn)四肢末端麻木、感覺減退及感覺異常等周圍神經(jīng)毒性癥狀；（3）年齡18～85歲，性別不限；（4）預估生存期在3個月以上；（5）Karnofsky評分大于60分。需滿足以上所有標準的患者方能納入。

1.3 排除標準 （1）既往有神經(jīng)病變病史；（2）因其他疾病、因素導致的周圍神經(jīng)功能損傷而出現(xiàn)癥狀的患者（如糖尿病、腦血管疾病、外傷所致的周圍神經(jīng)功能病變）；（3）化療前有未經(jīng)手術(shù)治療的脊髓壓迫綜合征、椎管狹窄或脊髓神經(jīng)根受壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；（4）妊娠或哺乳期女性；（5）正在接受可能引起周圍神經(jīng)毒性的其他藥物或放射治療。滿足上述任意1項即排除。

1.4 脫落標準 （1）無故不遵循治療要求，中途退出者；（2）擅自中斷治療或自行加用其它任何治療藥物者；（3）存在其他情況，研究者認為不宜繼續(xù)進行本臨床試驗研究的患者。

1.5 樣本量計算 采用PSAA 15軟件計算樣本量。以研究對象治療的總有效率為觀測的結(jié)局指標，經(jīng)查閱文獻[4，6-7]，預計A組有效率為35%，B組有效率為78%，C組為85%，D組為90%，設雙側(cè)α=0.05，把握度為80%，計算得到四組總樣本量為80例。考慮失訪情況，將失訪率設為20%，最終至少需要總樣本量100例，其中各組至少需要25例研究對象。

1.6 隨機、屏蔽方法 對患者進行編號，然后采用電腦自動生成的隨機數(shù)字表進行隨機分組，分組信息不對患者公開。隨機分組與屏蔽分組信息的工作由兩名研究者獨立完成，且這兩名研究者不參與受試者的招募與研究完成后的數(shù)據(jù)分析。此外，所有負責數(shù)據(jù)統(tǒng)計和評估的研究者都不參與受試者招募，且對受試者的納入與分組不知情。

1.7 治療方法 各組患者前期均采用奧沙利鉑靜脈化療（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品，批準文號：191006AM）。從出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性癥狀開始給予本次方案治療：B組、C組、D組在A組的基礎上加用中藥熏洗或艾灸進行干預。通過評估和記錄各組患者奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性分級、生存質(zhì)量來評價治療效果。所有患者觀察期間均避免冷飲及接觸冰冷物體，手臂避免接觸冷水。各組均以7d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

1.7.1 A組 化療后常規(guī)應用甲鈷胺（福建金山生物制藥股份有限公司產(chǎn)品，批準文號：國藥準字H20191026）0.5mg口服，3次/d。

1.7.2 B組 在A組的基礎上加用艾灸治療。采用懸灸法治療患肢，單側(cè)取穴為曲池穴、內(nèi)關(guān)穴、外關(guān)穴、合谷穴，采用溫控儀將溫度控制在40～42℃，由護士實施干預，30min/次，1次/d。施灸過程中注意及時詢問患者是否有不適感，并觀察艾灸后皮膚顏色、溫度、感覺，以及有無暈灸、燙傷等不良反應。

1.7.3 C組 在A組的基礎上加用黃芪桂枝五物湯熏洗治療。以黃芪桂枝五物湯為熏洗藥方，劑量參考文獻[7]，所有藥物均由本院中藥房提供，加冷水3 000mL浸泡30min，文火煮沸后再煎20min，將藥液、藥渣倒入足浴桶內(nèi)，加入1 000mL左右50～70℃熱水稀釋，將支架放入桶內(nèi)，協(xié)助患者將患肢放在支架上，熏蒸時以浴巾圍住患肢及足浴桶。以溫度計監(jiān)測藥液溫度，待藥液溫度降至40℃時，取掉支架，浸泡患肢，先手后足，各持續(xù)20min，每日浸泡1次。注意監(jiān)測藥液的溫度，藥液偏涼應及時更換或添加。

1.7.4 D組 在A組的基礎上，將B、C兩組干預措施聯(lián)合使用，具體同上。

1.8 評價指標

1.8.1 神經(jīng)毒性評價 采用奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準[8]進行評價。0級：無；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.8.2 生活質(zhì)量評價 采用歐洲癌癥研究和治療組織癌癥患者生存質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnare-Core 30，EORTC QOL-C30）[9]對患者生活質(zhì)量進行評價。該量表有30個條目，分為總體健康狀況、軀體功能、情緒功能、認知功能、角色功能及社會功能六大維度，得分越高，表示生活質(zhì)量越高，該量表具有較好的信度和效度[10]。

1.8.3 療效分級 治愈：周圍神經(jīng)毒性分級0級；顯效：周圍神經(jīng)毒性分級下降2個等級；有效：周圍神經(jīng)毒性分級下降1個等級；無效：治療后患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，或雖稍有改善，但治療前后周圍神經(jīng)毒性分級評價仍處于同一級別[11]?？傆行剩?）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學分析 所有資料均由兩人錄入，應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用最小顯著性差異法（least significant difference，LSD法）。計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 四組患者性別、年齡、奧沙利鉑累積劑量、周圍神經(jīng)毒性分級等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。

表1 各組患者一般資料比較

2.2 各組患者治療后分級療效比較 經(jīng)治療后，各組間分級療效總體比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。D組0級和1級例數(shù)為20例，A組、B組和C組分別為7、15、19例，D組0級和1級的患者比例（80%）高于其他三組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 A組、B組與C組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組患者治療后的分級療效比較［例（%）］

2.3 各組患者臨床療效比較 A組、B組、C組、D組總有效率分別為56.0%、72.0%、76.0%、92.0%，四組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步比較提示，D組有效率優(yōu)于A組、B組與C組，而B組、C組優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 各組患者臨床療效比較［例（%）］

2.4 各組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分比較 治療前各組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后A組僅有軀體功能得分提高，B組總體健康狀況和社會功能得分有提高，C組總體健康狀況、軀體功能和認知功能得分有提高，D組患者總體健康狀況、軀體功能、情緒功能和社會功能的得分均有提高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后組間比較，D組的總體健康狀況、軀體功能、情緒功能和社會功能的單項得分高于A組、B組和C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組與C組間比較各有優(yōu)劣，B組情緒功能得分高于C組，C組認知功能得分高于B組，其余指標A組、B組與C組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30各領域評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30各領域評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05；與A組治療后比較，△P＜0.05；與B組治療后比較，#P＜0.05；與C組治療后比較，*P＜0.05

組別 時點 總體健康狀況 軀體功能 角色功能 情緒功能 認知功能 社會功能A組治療前 53.73±13.12 66.15±5.35 72.41±3.99 70.30±4.51 72.41±4.36 61.87±3.29治療后 53.24±8.69 71.63±4.39▲ 73.44±4.39 71.43±6.62 72.95±8.16 60.94±7.51 B組治療前 53.03±12.26 65.32±3.13 74.03±4.71 69.23±5.19 70.21±4.92 61.97±7.26治療后 71.90±11.24▲ 64.97±4.53 73.28±5.03 70.25±6.38* 71.53±7.23 66.36±6.93▲C組治療前 52.72±10.63 65.32±4.17 73.32±5.27 68.27±4.92 71.38±6.18 62.01±6.27治療后 72.90±12.19▲ 83.13±6.02▲ 73.12±5.20 69.01±5.17 75.12±5.58▲# 63.21±9.24 D組治療前 53.18±11.23 65.53±4.56 73.10±4.00 69.30±5.87 71.38±6.18 62.23±4.54治療后 78.90±10.09▲△#* 86.90±5.43▲△#* 73.14±5.84 83.25±6.02▲△#* 72.12±9.15 72.90±10.09▲△#*

3 討論

在上世紀90年代開始采用奧沙利鉑制劑治療惡性腫瘤，其抗癌效果較為突出，但是與使用其他鉑類抗腫瘤藥物的患者比較，使用奧沙利鉑化療方案的患者發(fā)生周圍神經(jīng)毒性的概率高68%～90%[12]。奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)感覺異常，出現(xiàn)肢端麻木伴燒灼感或針刺感，患者會產(chǎn)生恐慌、抑郁、焦慮等心理，在接觸冷水和冷的金屬制品之后還可能出現(xiàn)喉頭痙攣加重的癥狀[12]，嚴重者出現(xiàn)感覺共濟失調(diào)及肢體功能障礙等，甚則造成肌肉萎縮、肢體廢用，大大降低了患者的行為能力和生活質(zhì)量，而目前臨床上尚無有效治療方法。

祖國醫(yī)學將奧沙利鉑化療所致周圍神經(jīng)毒性歸屬于“血痹癥”“萎癥”“虛勞”“不仁”“麻木”等范疇，其病機與“虛、寒、瘀”有關(guān)，治療上宜溫經(jīng)散寒、活血化瘀，兼顧補血生血。周圍神經(jīng)損傷后的修復效果主要依賴受損神經(jīng)周圍的血供，血供豐富，受損神經(jīng)才能得到快速修復。黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、大棗、生姜五味藥組成：黃芪具有補氣活血、排毒等功效，桂枝能宣肺解表、溫通經(jīng)絡、散寒止痛，二藥結(jié)合溫通經(jīng)脈；芍藥涼血活血、散瘀止痛，桂枝配伍芍藥，能調(diào)和營衛(wèi)；另以生姜、大棗調(diào)和脾胃。全方溫通結(jié)合，通調(diào)營衛(wèi)，從而起到溫經(jīng)通絡、活血止痛的功效。與此同時，通過艾灸刺激曲池、內(nèi)關(guān)、外關(guān)、合谷穴，激發(fā)經(jīng)氣，使局部毛細血管擴張，加快局部血液循環(huán)和深部組織新陳代謝，利用持久溫熱效力來增加藥物作用，從而達到行氣活血、軟堅散結(jié)之目的[13]。

本研究療效評價提示，D組、C組、B組、A組的總有效率分別為92.0%、76.0%、72.0%、56.0%，聯(lián)合療法的總有效率明顯高于其他三組，表明黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸的臨床療效優(yōu)于單一使用任意一種療法。四組患者治療后的神經(jīng)毒性標準分級明顯下降、神經(jīng)毒性反應降低；進一步組間比較提示，D組的神經(jīng)毒性0級和1級患者例數(shù)和比例明顯高于其他三組，說明周圍神經(jīng)毒性癥狀改善明顯，該結(jié)果與療效評價一致。孫鵬等[14]使用黃芪桂枝五物湯熏洗用于化療后導致周圍神經(jīng)毒性的患者，提示治療2、4、6周后的臨床療效優(yōu)于甲鈷胺。于濱等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯治療可明顯降低患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級周圍神經(jīng)毒性反應發(fā)生率。與上述研究比較，本研究中研究對象年齡偏大，而且所致周圍神經(jīng)毒性的化療藥物不同，因此本研究證實單用黃芪桂枝五物湯療效弱于聯(lián)合治療。賀菊芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸治療能夠減低奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性分級，改善溫度感覺異常，與本研究結(jié)果相一致?？傮w而言，將中藥熏洗與艾灸聯(lián)合能夠使周圍血管更好地擴張，末梢循環(huán)血流增多，藥物通過皮膚直接吸收，避免了口服給藥可能發(fā)生的胃腸道反應和肝臟損害，還能夠進一步利用艾灸持久的溫熱效力，增加藥物功效。

對患者生存質(zhì)量測定量表評分總體趨勢進行分析發(fā)現(xiàn)，除C組外的其他三組患者治療后，角色功能與認知功能無明顯改善，而其余各單項得分均有一定提高，而D組的生活質(zhì)量評分明顯高于其他三組，差異有統(tǒng)計學意義。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯具有抗自由基、抑制血小板凝集、保護血管內(nèi)皮細胞、改善微循環(huán)、解熱鎮(zhèn)痛、擴張血管等多種作用；艾葉具有止血、鎮(zhèn)痛抗炎、免疫調(diào)節(jié)、溫通散寒等多種藥理作用[4-5，7，16]。 筆者推測，聯(lián)合療法可能正是通過藥物的上述藥理作用來改善神經(jīng)傳導功能，降低血液黏稠度，從而治療周圍神經(jīng)病變；而且直接作用于病灶局部，解毒止痛、活血消腫，起到緩解癥狀的效果。另外，同時基于中醫(yī)整體觀念，采用兩種中醫(yī)護理特色技術(shù)能夠提高患者舒適度和配合度，而情緒功能的改善又可使疼痛閾值提高，兩者互為促進，充分發(fā)揮協(xié)同作用，進而使治療效果顯著提高。角色與認知功能受到其他諸多因素影響，例如工作、家庭、社會關(guān)系等，短期干預與治療并不足以明顯改善或調(diào)整患者的角色關(guān)系及社會方面的認知度，因此這兩項指標無明顯改善。但接受黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸治療的患者治療后總體健康狀況優(yōu)于單一療法的患者，進一步證實黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸的治療作用優(yōu)于單用任意一種治療方式。另外，此次研究中無任何不良事件報告，表明黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸治療安全性較好，適合臨床應用。

綜上所述，本研究證實采用黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸可以有效改善患者的軀體功能、情緒功能和社會功能，并能有效緩解疼痛，較單獨使用黃芪桂枝五物湯或艾灸或甲鈷胺治療效果更佳。該方法為中醫(yī)護理臨床改善奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的研究提供了新思路，值得臨床推廣。但本研究仍然存在一些不足之處，如研究為單中心試驗、觀察指標存在欠缺等，未來可開展更多大樣本、多中心的臨床試驗，加入血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物等實驗室檢查，以進一步驗證本研究結(jié)果；同時可進一步觀察黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸治療可能出現(xiàn)的不良反應，并深入研究中藥療效、毒性與個體差異的關(guān)系，以完善安全性評估。