馬新剛，郭云良，李志帥，謝 坤

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是臨床常見的上呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為鼻塞、流清水樣鼻涕和噴嚏等。有資料[1]顯示，AR在我國(guó)成人中發(fā)病率為8%～40%，而且發(fā)病率近年來呈明顯上升趨勢(shì)。由于AR易反復(fù)發(fā)作，雖不致命，但仍會(huì)引起病人社交障礙、精神緊張等心理問題，還可誘發(fā)鼻息肉、哮喘等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人健康與生活狀態(tài)。因此，尋求一種療效穩(wěn)定簡(jiǎn)單易行的治療方法是研究的重點(diǎn)。臨床上治療AR的方法包括避免接觸變應(yīng)原、健康教育、糖皮質(zhì)激素噴鼻、口服第二代抗組胺藥物、特異性免疫治療和手術(shù)治療(內(nèi)鏡下微創(chuàng)和激光等)等，以藥物治療為首選，其中第二代抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素已被大量研究[2-3]證實(shí)對(duì)輕度AR病人能夠起到快速抑制臨床癥狀的作用，并且長(zhǎng)期使用安全性高，但目前仍有約30%的中重度AR病人經(jīng)西醫(yī)最優(yōu)方案治療后病癥未能得到有效控制[4]。近年來中醫(yī)療法逐漸成為研究的熱點(diǎn)，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為持續(xù)性AR屬于“鼻鼽”范疇，病位在鼻，病機(jī)在于脾氣虛弱，故本次研究中結(jié)合病人脾虛的病機(jī)，對(duì)醫(yī)院收治的中重度持續(xù)性AR病人采用針灸聯(lián)合西藥治療，觀察病人癥狀和相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的變化情況，探究作用機(jī)制，現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015年,天津)》[5]制定“中重度持續(xù)性AR”的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人出現(xiàn)清水樣鼻涕、鼻癢、陣發(fā)性噴嚏、鼻塞等癥狀(2項(xiàng)以上)，發(fā)作頻率超過4次/周，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過1 h，病程在4周以上；(2)病人發(fā)作時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)鼻黏膜腫脹、蒼白和水性分泌物等體征；(3)經(jīng)變應(yīng)原檢測(cè)顯示特異性血清IgE抗體陽性，皮膚過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)陽性；(4)癥狀嚴(yán)重，明顯影響正常工作、學(xué)習(xí)、生活狀態(tài)。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定“脾氣虛弱”[6]的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：清涕量多，鼻癢，噴嚏連作，鼻黏膜色淡紅，四肢乏力，食少納呆，大便溏薄，舌質(zhì)淡，舌苔薄白或白膩，脈細(xì)弱。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合1.1.1中的西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)病人年齡為18～60歲；(3)病人自愿加入本試驗(yàn)，并簽署知情同意書；(4)病人在試驗(yàn)前2周內(nèi)未接受可能影響本次試驗(yàn)結(jié)果的治療；(5)研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并鼻腔器質(zhì)性病變和/或有鼻部手術(shù)史；(2)有藥物過敏史；(3)暈針，或其他不適合針灸治療的情形；(4)近2周內(nèi)有上呼吸道感染病史；(5)合并過敏性哮喘；(6)合并嚴(yán)重心肝腎功能不全；(7)妊娠或哺乳期女性；(8)依從性差，不能堅(jiān)持配合治療。

1.2 一般資料 將2017年8月至2019年6月淄博市婦幼保健院中醫(yī)科門診收治的60例脾虛型中重度持續(xù)性AR病人按就診順序編號(hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為2組。對(duì)照組30例中男12例，女18例，年齡23～59歲，平均年齡(40.87±8.46)歲，平均病程(8.12±1.86)年；觀察組30例中男13例，女17例，年齡21～57歲，平均年齡(40.24±8.71)歲，平均病程(8.25±1.79)年。2組病人一般資料均具有可比性。

1.3 治療方法 2組病人均接受健康教育，避免接受變應(yīng)原。

1.3.1 對(duì)照組 地氯雷他定片(海南普利制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020088，規(guī)格5 mg)每次10 mg，口服，每天1次。

1.3.2 觀察組 地氯雷他定片(海南普利制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020088，規(guī)格5 mg)每次10 mg，口服，每天1次。針灸：(1)用具。一次性使用無菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，蘇械注準(zhǔn)20162270970)0.3 mm×40 mm，清艾條(湖北李時(shí)珍中藥飲片有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20163081)25 g切為2 cm長(zhǎng)的艾柱(此為1壯)。(2)選穴。肺俞穴(雙側(cè))、風(fēng)門穴(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))、三陰交(雙側(cè))、陰陵泉(雙側(cè))。(3)操作方法。現(xiàn)消毒穴位周圍皮膚，直刺足三里、陰陵泉1.2～1.5寸，以捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法施針，向內(nèi)斜刺肺俞穴、風(fēng)門穴0.5～0.8寸，以平補(bǔ)平瀉法施針，直刺三陰交0.5～1.0寸，以捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法施針，所有穴位均以病人有局部酸脹感為得氣，得氣后留針，然后將艾柱點(diǎn)燃后插在針柄上，在針刺點(diǎn)位墊一錫紙板，避免燙傷皮膚，每個(gè)穴位灸5壯，每隔1日針灸1次。

1.3.3 療程 2組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 在治療前、治療結(jié)束時(shí)評(píng)定以下項(xiàng)目：(1)中醫(yī)證候評(píng)分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)病人清涕量多、鼻癢、噴嚏連作、鼻黏膜色淡紅、四肢乏力、食少納呆、大便溏薄等證候情況進(jìn)行4級(jí)量化評(píng)分，從無到重為0、1、2、3分，分?jǐn)?shù)越高代表證候越嚴(yán)重。(2)視覺模擬量表(VAS)[8]評(píng)分。采用VAS評(píng)分評(píng)估病人流涕、鼻癢、噴嚏、鼻塞等4個(gè)鼻部癥狀和眼癢、流淚等2個(gè)眼部癥狀，每個(gè)癥狀為0～10分，總分為0～60分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。(3)生活質(zhì)量評(píng)分。采用鼻結(jié)膜炎病人生活質(zhì)量問答卷(RQLQ)[9]評(píng)分評(píng)價(jià)病人生活質(zhì)量，共有7個(gè)項(xiàng)目28個(gè)條目，每個(gè)條目為0～6分，總分為0～168分，評(píng)分越高代表生活質(zhì)量越差。(4)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。抽取病人清晨空腹肘靜脈血3 mL，靜置30 min，離心處理(3 000 r/min，5 min)后取上層血清，-80 ℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中血小板活化因子(PAF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-4、IL-13、IL-35水平，檢測(cè)試劑盒均由上海信裕生物科技有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]臨床痊愈：治療后病人鼻部癥狀完全消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥95%；顯效：治療后病人鼻部癥狀明顯改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少70%～<95%；有效：治療后病人鼻部癥狀有所緩解，中醫(yī)證候評(píng)分減少30%～<70%；無效：治療后病人鼻部癥狀未見改善，或加重，中醫(yī)證候評(píng)分減少<30%。有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t(或t′ )檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效的比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 2組療效的比較(n)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分的比較 2組治療前中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分較本組治療前降低(P<0.01)；且觀察組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分降低更明顯(P<0.01)(見表2)。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分的比較 2組治療前VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.01)，且觀察組VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分降低更明顯(P<0.01)(見表3)。

表3 2組治療前后VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分的比較分)

2.4 2組治療前后血清PAF和TGF-β水平的比較 2組治療前血清PAF和TGF-β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清PAF較本組治療前降低，TGF-β水平較本組治療前升高(P<0.01)；且觀察組血清PAF降低更明顯(P<0.01)，TGF-β水平升高更明顯(P<0.01)(見表4)。

表4 2組治療前后血清PAF和TGF-β水平的比較

2.5 2組治療前后血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的比較 2組治療前血清IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-13、IL-35水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清IFN-γ水平均較本組治療前升高(P<0.05～P<0.01)，IL-1水平觀察組較之前升高(P<0.01)，IL-4、IL-13、IL-35水平均較本組治療前降低(P<0.01)；且觀察組血清IFN-γ、IL-1水平升高更明顯(P<0.01)，IL-4、IL-13、IL-35水平降低更明顯(P<0.01)(見表5)。

表5 2組治療前后血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的比較

3 討論

中醫(yī)根據(jù)AR的臨床癥狀，將其納入“鼻鼽”范疇，早在金代劉完素就在《劉河間醫(yī)學(xué)六書·素問玄機(jī)原病式》一書中提出“鼽者，鼻出清涕也；嚏者，鼻中因癢而氣嚏作于聲也”，認(rèn)為鼻鼽病人主要表現(xiàn)為流清涕和打噴嚏，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AR臨床表現(xiàn)的描述基本一致。中醫(yī)認(rèn)為“鼻鼽”的病因包括外因與內(nèi)因，外因是指病人受到風(fēng)邪、寒邪侵襲，肺主鼻，肺經(jīng)受傷，引起鼻鼽相關(guān)癥狀，內(nèi)因包括兩方面：一方面是病人先天氣虛體質(zhì)因素，小兒先天元?dú)獠蛔?、氣虛衛(wèi)外能力不足是為氣虛質(zhì)[10]，當(dāng)機(jī)體受到季節(jié)交替、氣溫驟降和現(xiàn)代空氣污染嚴(yán)重等病邪侵襲，病邪留滯不去，伏于肺部，犯于鼻部；另一方面是病人臟腑虛弱，包括肺、脾、腎三臟虛弱，以脾氣虛弱為重，脾乃后天之本，是氣血生化之源，若脾氣虛弱，則氣血不足，津液生化失常，導(dǎo)致臟腑失養(yǎng)，功能異常，而肺為脾之子，故會(huì)引起肺氣受損，引發(fā)鼻鼽[11]。黃桂鋒等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脾虛大鼠在受到變應(yīng)原作用下，較正常大鼠更易發(fā)生AR，證實(shí)了脾虛與AR之間存在正相關(guān)性。

本次治療采用中西醫(yī)結(jié)合療法，氯雷他定是經(jīng)典抗組胺藥，具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。針灸是將針刺與灸法結(jié)合的中醫(yī)外治法，選擇肺俞、風(fēng)門、足三里、三陰交和陰陵泉等五穴，肺俞穴是肺臟經(jīng)氣輸注之處，近迫于肺臟，與肺有直接內(nèi)外相應(yīng)的關(guān)系，能調(diào)節(jié)肺臟經(jīng)氣，有解表宣肺、肅降肺氣的作用。風(fēng)門為風(fēng)邪出入之門戶，主治風(fēng)疾，故名風(fēng)門，此穴出自《針灸甲乙經(jīng)》的“風(fēng)眩頭痛，鼻不利，時(shí)嚏，清涕自出，風(fēng)門主之”。足三里為足陽明胃經(jīng)之合穴，針刺此穴可發(fā)揮健脾益肺、扶正祛邪的功效。三陰交屬足太陰脾經(jīng)，主治范圍廣，可同時(shí)調(diào)理脾、肝、腎三陰經(jīng)，與足三里配伍能夠改善脾氣虛弱的病機(jī)。陰陵泉是足太陰脾經(jīng)的合穴，具有健脾化濕、補(bǔ)益脾胃的作用。以上五個(gè)穴位能夠發(fā)揮健脾益肺、扶正祛邪[13-14]的功效。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為AR是在變應(yīng)原刺激下機(jī)體產(chǎn)生的一種和特異性IgE 密切相關(guān)的鼻黏膜炎性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制包括：(1)當(dāng)機(jī)體鼻黏膜受到變應(yīng)原刺激后，會(huì)激活樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞將變應(yīng)原分解成抗原片段，遞呈給初始T細(xì)胞，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞因子，誘導(dǎo)漿細(xì)胞的形成，產(chǎn)生特異性IgE抗體，并結(jié)合嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE受體，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)；(2)當(dāng)機(jī)體再次接觸變應(yīng)原情況下，后者可結(jié)合嗜堿粒細(xì)胞IgE，并進(jìn)而促使嗜堿粒細(xì)胞處于激活總體，釋放出組胺和白三烯相關(guān)的炎性因子，這些因子會(huì)對(duì)鼻黏膜的感覺神經(jīng)產(chǎn)生刺激作用，并進(jìn)而引發(fā)鼻癢、打噴嚏相關(guān)的反應(yīng)[15]；而且組胺等相關(guān)的物質(zhì)釋放后會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞釋放出黏附分子和一些細(xì)胞因子，并對(duì)嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生一定的活化作用，而促使釋放出白三烯、前列腺相關(guān)的炎性因子，Th2免疫應(yīng)答處于優(yōu)勢(shì)地位，進(jìn)一步強(qiáng)化炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致明顯的水腫和鼻塞[16]。IL-4、IL-13、IL-35是由Th2細(xì)胞分泌，在AR發(fā)病中處于高水平，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，并抑制Th1細(xì)胞表達(dá)[17]。IL-1和IFN-γ均由Th1細(xì)胞分泌，是重要的抗炎因子[18]。本次結(jié)果顯示治療后觀察組血清IFN-γ、IL-1水平升高更明顯(P<0.01)，IL-4、IL-13、IL-35水平降低更明顯(P<0.01)，說明針灸能夠調(diào)節(jié)AR病人Th1/Th2平衡，抑制炎性反應(yīng)。PAF參與炎性介質(zhì)的釋放和炎性反應(yīng)，通過趨化作用，刺激鼻黏膜釋放嗜酸性細(xì)胞，還可與PAF受體結(jié)合，增加血管通透性，有利于炎性介質(zhì)的浸潤(rùn)，加重鼻黏膜水腫[19]。TGF-β由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌，具有較強(qiáng)的抗炎作用，能夠趨化肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，直接抑制變態(tài)反應(yīng)性炎癥[20]。本研究顯示治療后觀察組血清PAF降低更明顯(P<0.01)，TGF-β水平升高更明顯(P<0.01)，同樣提示了針灸能夠抑制炎性反應(yīng)。中醫(yī)證候評(píng)分和VAS評(píng)分能夠反映AR病人病癥嚴(yán)重程度，RQLQ評(píng)分能夠反映病人的生活質(zhì)量，可用來評(píng)價(jià)治療對(duì)病人生活質(zhì)量的影響。研究顯示治療后觀察組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分、VAS評(píng)分和RQLQ評(píng)分降低更明顯(P<0.01)，說明針灸通過抑制炎性反應(yīng)，能較好地改善病人病癥，并提高生活質(zhì)量。

綜上所述，針灸聯(lián)合氯雷他定治療脾虛型中重度持續(xù)性AR，療效顯著，能夠顯著改善病人鼻部癥狀，提高生活質(zhì)量，作用機(jī)制與調(diào)節(jié)PAF、TGF-β水平以及Th1/Th2平衡有關(guān)。研究也存在不足，本次納入樣本量較少，且為單中心試驗(yàn)，可能存在一定的選擇偏倚，而且研究時(shí)間較短，未能觀察治療方案的遠(yuǎn)期效果和安全性。下一步可延長(zhǎng)觀察時(shí)間、增加樣本量和多中心研究，以使結(jié)果更可靠。