曹子肖，周麗亞，劉佳慧，周曉宇，李殿明

肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌中較常見的類型，約占40%，男性多見，與吸煙有密切關(guān)系。多發(fā)生在肺段支氣管以上，以中央型多見，確診時多屬于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會[1]。與其他類型肺癌相比，晚期肺鱗癌的治療方法十分有限，以鉑類為基礎(chǔ)的化療和放療仍然是晚期肺鱗癌的主要治療手段之一，但其療效不容樂觀。相較于其他非鉑類藥物，國內(nèi)一般認(rèn)為吉西他濱對肺鱗癌治療效果較好，且不良反應(yīng)較低，適用于大多數(shù)病人；奈達(dá)鉑是二代鉑類制劑，于1988年合成并投入臨床試驗。奈達(dá)鉑可能是順鉑的優(yōu)良替代品,隨后的研究[1]表明，奈達(dá)鉑類藥物對肺鱗狀細(xì)胞癌有良好的療效。2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南首次將奈達(dá)鉑用于肺鱗癌化療，并作為Ⅰ級推薦。因此，本研究對晚期肺鱗癌病人采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑進(jìn)行治療，并與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的對照組進(jìn)行比較，評估其短期療效、不良反應(yīng)及對凝血功能的影響，為臨床上進(jìn)一步優(yōu)化晚期肺鱗癌的化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年9月至2019年9月于我科住院治療的晚期肺鱗癌病人病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人均經(jīng)我院病理科首次確診為肺鱗癌，且經(jīng)基線評估為中晚期鱗癌，無手術(shù)指征;(2)預(yù)計生存期>3個月，PS評分0～1分;(3)有可評估病灶，經(jīng)胸腹部CT平掃+增強(qiáng)、腦部核磁共振平掃+增強(qiáng)、全身骨掃描或PET-CT等影像學(xué)檢查，TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；(4)病人用藥前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查基本正常，無藥物過敏史；(5)病人及家屬了解本次研究目的，自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)化療期間免疫抑制治療等其他方法治療者；(2)臨床資料缺失或不全的病人；(3)研究中途失訪的病人；(4)合并有其他器官、系統(tǒng)惡性腫瘤；(5)不愿參與本次研究者。共納入80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑進(jìn)行治療，對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，共2個周期。2組病人在性別、年齡、臨床分期、分化程度、KPS評分、吸煙指數(shù)、血常規(guī)[血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞(NC)及血小板計數(shù)(PLT)]、D-二聚體及合并癥方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較

1.2 治療方法 用藥前常規(guī)行心電圖、肝腎功能、血和尿常規(guī)檢查，用藥后予以血常規(guī)檢查，所有檢查結(jié)果無化療禁忌。觀察組采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑進(jìn)行治療，吉他西濱(江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn))1 000 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液(NS) 100 mL，靜脈滴注，30 min滴完，第1、8天；奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)生產(chǎn)) 80 mg/m2+NS 5 000 mL，靜脈滴注，滴注時間不少于1 h，第 1 天。對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，吉西他濱用法同前；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)) 80 mg/m2+NS 250 mL靜脈滴注，滴注時間不少于2 h，第1、2天。化療過程中常規(guī)給予格拉司瓊等5-HT3受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及糖皮質(zhì)激素等。每3周為1療程，連續(xù)使用2個療程后進(jìn)行療效評價。

1.3 療效評價 按實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)RESIST1.1版評定，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partialremission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)，并對客觀緩解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)進(jìn)行比較。ORR(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評估 對所有病人在治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行評估。主要分為血液系統(tǒng)毒性：對白細(xì)胞毒性作用、對紅細(xì)胞毒性作用、對血小板毒性作用；非血液系統(tǒng)毒性：胃腸道反應(yīng)如惡心嘔吐、肝功能損害等。評判標(biāo)準(zhǔn)參照1981年WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t檢驗和秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人近期療效比較 觀察組的ORR和DCR分別為22.5%和85.0%，對照組的ORR和DCR分別為12.5%和65.0%，2組近期療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 2組病人的近期療效比較

2.2 2組病人不良反應(yīng)比較

2.2.1 血液系統(tǒng)毒性比較 2組病人在血液學(xué)毒性方面，無論是WBC、NC還是Hb、PLT化療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組病人血液毒性比較

2.2.2 非血液系統(tǒng)毒性比較 2組病人在非血液學(xué)毒性方面，無論是胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)還是肝功能損害化療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組病人非血液學(xué)毒性比較[n；百分率(%)]

2.3 對D-二聚體影響 2組病人化療后D-二聚體均較化療前升高，但觀察組增高更明顯，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

表5 2組病人化療前后凝血功能D-二聚體變化比較

3 討論

肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌中一大類，其特點是細(xì)胞生長緩慢，轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，相對于肺腺癌而言，肺鱗癌基因突變率較低，靶向治療的選擇機(jī)會非常有限，CSCO指南推薦的二代EGFR-TKI阿法替尼，其生存期也僅較化療延長3個月左右。因此含鉑兩藥化療和放療仍是晚期鱗癌治療的重要方法。

鉑類化療藥物中以順鉑最為常用，順鉑屬于周期非特異性藥物，順鉑作為一種DNA交聯(lián)劑，在許多實體腫瘤中具有顯著的活性。順鉑細(xì)胞毒性的生化機(jī)制包括藥物與DNA和非DNA靶標(biāo)的結(jié)合，能與DNA上的嘌呤、嘧啶連接，抑制DNA復(fù)制，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，隨后腫瘤細(xì)胞通過凋亡、壞死或兩者同時發(fā)生而死亡[2-3]。但由于順鉑的消化道反應(yīng)和腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。奈達(dá)鉑是順鉑的衍生物，其與順鉑結(jié)構(gòu)相似，是第二代鉑類化合物，具有輕微的腎毒性和神經(jīng)毒性[1]，對非小細(xì)胞肺癌的治療作用與順鉑相似。

吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作為一種核糖核苷酸還原酶抑制酶的替代物，通過破壞細(xì)胞復(fù)制起到抗癌作用的二氟核苷類藥物，屬于第3代細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，毒性相對較低，具有獨特的作用機(jī)制。由于其親水性，吉西他濱不通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜，主要通過人類平衡核苷轉(zhuǎn)運蛋白1 進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞攝取后，吉西他濱需要細(xì)胞內(nèi)磷酸化來產(chǎn)生活性二磷酸和三磷酸，它們分別通過抑制核糖核酸還原酶和DNA合成來發(fā)揮作用[5]。在一線治療中，它可以達(dá)到30%～77%的有效率[4]。吉西他濱可能是與其他細(xì)胞毒性藥物，特別是那些引起DNA損傷的藥物結(jié)合的良好候選藥物。在一些Ⅱ期臨床試驗中，吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用提高了目標(biāo)緩解分級和總體中位生存。臨床上用于治療非小細(xì)胞肺癌、晚期胰腺癌、和乳腺癌等[5]。

經(jīng)查閱文獻(xiàn)，在體外，奈達(dá)鉑顯示了與順鉑相對于肺癌細(xì)胞系的等效抗腫瘤活性。在H460或MA44細(xì)胞系的非小細(xì)胞肺癌的小鼠中，吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑對腫瘤生長的抑制作用明顯大于單用吉西他濱或奈達(dá)鉑單獨治療。在另一個臨床前模型中，奈達(dá)鉑和吉西他濱的聯(lián)合作用表明這兩種藥物是協(xié)同作用的[6]。

基于以上藥物特點，結(jié)合CSCO指南推薦，本研究觀察組采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑進(jìn)行治療，對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，共2個周期。結(jié)果顯示：近期療效方面，觀察組和對照組的ORR分別為22.5%和12.5%，DCR分別為85.0%和65.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；這與張晶等[7]的結(jié)果相似，但低于周宇等[8]的結(jié)果。研究[9]表明奈達(dá)鉑的抗腫瘤活性可能由與p53相關(guān)的早期凋亡機(jī)制介導(dǎo)的，在NSCLC細(xì)胞系中，奈達(dá)鉑通過Nrf 2(核因子，紅血球樣2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后活性小于順鉑。在鱗狀細(xì)胞中，NRF2的過度活化比非鱗狀細(xì)胞肺癌更頻繁，NRF2參與耐藥及激酶靶向治療，目前的研究[10]證實以奈達(dá)鉑為基礎(chǔ)的治療方案對鱗狀細(xì)胞抗腫瘤活性優(yōu)于肺腺癌，給藥奈達(dá)鉑后，鱗狀細(xì)胞肺癌病人的鉑原子濃度高于腺癌病人。這種差異可能是奈達(dá)鉑對鱗狀細(xì)胞肺癌療效優(yōu)越的原因之一[1]。本研究含鉑雙藥化療有效率較低，可能是由于病例數(shù)少的緣故。

2組病人在血液學(xué)毒性方面，無論是WBC、NC還是Hb、PLT化療前后均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組40例中6例(15%)，觀察組40例中8例(20%)需要減少劑量。WBC、NC下降病人經(jīng)給予粒細(xì)胞刺激因子3 d后，均可達(dá)到正常范圍，Ⅲ～Ⅳ紅細(xì)胞毒性、血小板毒性，經(jīng)輸注紅細(xì)胞、血小板均可達(dá)到正常范圍，導(dǎo)致停止研究藥物的不良事件并沒有發(fā)生。這與袁學(xué)東等[4]研究奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌血液毒性結(jié)果一致。SCAGLIOTTI等[10]研究含鉑雙藥致NC減少27%，貧血10%，PLT減少13%，本研究與之相近。

另外，2組病人在非血液學(xué)毒性方面，包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)、肝功能損害等化療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；這與陳永倖等[11]研究結(jié)果一致。對照組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ胃腸道反應(yīng)和肝功能損害有2例和觀察組有4例需要減少劑量，但經(jīng)過加強(qiáng)護(hù)胃、保肝等藥物治療后，病人胃腸道反應(yīng)及肝功能可有明顯好轉(zhuǎn)，本研究目前未發(fā)生因不良事件停止化療病例。

2組病人化療后D-二聚體均較化療前升高，觀察組增高更明顯，但2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有研究[12]表明D-二聚體升高與肺栓塞相關(guān)。肺栓塞病人伴有D-二聚體升高，因為D-二聚體是血栓形成后降解的一種產(chǎn)物，但是D-二聚體升高不一定有肺栓塞發(fā)生，有報道[13]說肺鱗癌病人D-二聚體增高說明機(jī)體內(nèi)發(fā)生了纖溶以維持血管壁正常通透性。肺鱗癌病人肺部組織需要修復(fù)，也可使纖溶系統(tǒng)發(fā)生調(diào)動，從而使D-二聚體升高，D-二聚體數(shù)值梯度可反映肺鱗癌病人發(fā)生纖溶的不同程度，是判斷病人預(yù)后的最好指標(biāo)，D-二聚體降低可能提示肺癌預(yù)后良好，沒有發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險，但是尚未有D-二聚體升高提示肺癌預(yù)后差的研究[14-15]，目前研究D-二聚體升高，提示與肺栓塞相關(guān)，但是本研究未發(fā)現(xiàn)合并有肺栓塞病人。D-二聚體升高可能與疾病本身發(fā)展有關(guān)，與肺鱗癌預(yù)后的關(guān)系有待進(jìn)一步的多中心大樣本數(shù)據(jù)研究驗證。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑用于晚期肺鱗癌病人較吉西他濱聯(lián)合順鉑短期療效好，不良反應(yīng)及對D-二聚體影響小，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。